陆国平教授：美国胆固醇指南的5大更新，3大问题丨OCC 2019

温故知新，一起再来深入学习下美国指南。

5月31号，在第十三届东方心脏病学会议中，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的陆国平教授，讲解了2018 美国血胆固醇指南中的重要更新，并探讨了指南中的几个细节，以期对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者进行更好的管理。

2018年美国心脏病学学会/美国心脏协会（AHA/ACC）发布了新版血胆固醇管理指南，主要分为五大板块，包括血胆固醇与ASCVD的关系、治疗药物、患者管理、他汀安全性和副作用、治疗花费和价值，并提出了十项重点内容，旨在解决高血胆固醇及相关疾病患者的实际管理问题。

01

LDL-C “lower is better”

与2013版指南相比，新指南专门讨论胆固醇与ASCVD的关系，明确了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平“lower is better”，用多种类型的证据，包括动物实验、遗传性证据、流行病学研究和RCT证实了“低-好”的普遍原则。

新指南指出，LDL-C降低百分比是更可靠的他汀疗效指标，粗略估计LDL-C水平降低1%可使ASCVD风险降低约1%。

02

重新启用LDL-C目标值

2018版指南重新启用LDL-C治疗目标，提出针对二级预防人群的推荐：对于≤75岁的ASCVD患者，推荐降低LDL-C≥50%；对于极高危ASCVD患者，如果LDL-C≥70 mg/dL，则加用非他汀类药物降至更低水平。

图1：临床ASCVD患者的二级预防

03

定义了“极高危ASCVD”患者群

新指南定义了他汀 非他汀类药物联合治疗的“极高危ASCVD”患者群。归纳一下，第一种情况是发生严重ASCVD事件，即心、脑、外周动脉疾病两两组合。第二种情况是心脏本身有病变，如多次心梗住院、近期发生心梗或多支血管病变。第三种情况是一种ASCVD（心、脑、外周动脉）加上9个高风险因素中的两种，包括高龄、糖尿病、高血压、慢性肾病（CKD）、充血性心衰、抽烟、家族性高胆固醇血症等。

这种划分具有循证证据的支持，Fourier冠心病严重程度和范围对预后影响的亚组分析的结果显示，近期心梗、≥两次心梗、多支血管病变患者事件风险更高。

04

肯定了非他汀类药物的临床地位

从机制来看，多药联合可多环节干预胆固醇代谢，疗效更佳。他汀类药物减少胆固醇合成，通过低密度脂蛋白（LDL）受体通路上调LDL受体从而增加LDL清除。当细胞内游离胆固醇减少时，肠道吸收增加，所以可以用依折麦布减少吸收。同时，PCSK9会破坏LDL受体，所以通过PCSK9抑制剂来拮抗PCSK9的作用，从而增加疗效和稳定性。

新指南肯定了非他汀类药物的临床地位。新指南指出，在某些情况下，非他汀类药物（依折麦布，胆酸螯合剂和PCSK9抑制剂）可与他汀类药物联合使用。他汀联用胆酸螯合剂或依折麦布可使LDL-C降幅分别增加15%~30%和13%~20%；他汀联合PCSK9抑制剂已被证明可进一步降低LDL-C达43~64%。多项非他汀类药物研究结果的公布，也证实了非他汀类药物在ASCVD二级预防中的价值。

05

评估了PCSK9抑制剂的药物经济学及长期安全性

依据美国2018年年中价格对PCSK9抑制剂的费效分析发现，使用PCSK9抑制剂会带来更高的终身成本，相比他汀治疗，所有患者使用PCSK9抑制剂治疗均低效，因此新指南推荐先使用高强度他汀，之后依折麦布，最后PCSK9抑制剂。而对于极高风险ASCVD患者，任何定价下PCSK9抑制剂费效比更佳，因此新指南推荐对极高风险ASCVD患者使用PCSK9抑制剂。

值得讨论的3大问题

1

 极高危ASCVD患者的定义较为混乱，赞成“超高危”概念

因为ASCVD患者本身已经是极高危人群，那么极高危ASCVD患者的定义便有些混乱，因此赞成“超高危”概念。这类人群LDL-C目标值应<55 mg/dL，因为相比将目标定为LDL-C<70 mg/dL，55 mg/dL的目标值能为这类人群带来更多获益。此外，与“非超高危”人群相比，这类人群的获益更大、性价比更高。

在2017 美国临床内分泌医师协会/ 与美国内分泌学会(AACE/ACE)血脂指南中对于超高危个体定义为：进展期ASCVD，如LDL-C<70 mg/dL但仍持续存在不稳定型心绞痛；临床确诊ASCVD合并糖尿病、3/4期CKD或HeFH临床确诊ASCVD存在早发ASCVD家族史者（男性<55岁或女性<65岁）。

2

 以LDL-C降低50%作为ASCVD的疗效标准？

50%的降低幅度是相对的。例如，对于LDL-C基线为200 mg/dl的患者，下降50%后仍有100 mg/dl，未达最佳获益。因此赞成“治疗靶标”概念，将LDL-C的目标定为<70 mg/dl或<55 mg/dl，同时对患者进行个体化治疗，评估他汀剂量及是否需要联合治疗手段。

3

 提倡降至更低的LDL-C水平？

指南中对于LDL-C的目标水平有三种提法，包括< 55 mg/dL、不小于40 mg/dL及在必要安全的前提下下降至< 40 mg/dL。我们认为，可以将LDL-C控制在50 mg/dL左右而不低于40 mg/dL。其原因是将LDL下降至更低获益相对较小，且安全性仍需更多证据。

总结一下，新指南对于ASCVD血胆固醇的管理更新中重新明确LDL-C “lower is better”，并重新启用LDL-C的目标值。对于极高危ASCVD人群即“超高危人群”，可以进行联合治疗：他汀 肠道胆固醇吸收抑制剂、他汀 肠道胆固醇吸收抑制剂 PCSK9单抗、他汀 PCSK9单抗。

本文首发：医学界心血管频道

本文整理：周周

责任编辑：匡小辉

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