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出凝血功能障碍相关性脑出血（hemostatic disorders associated intracerebral hemorrhage，HDICH）是指在抗凝或抗血小板药物使用期间，或在出凝血疾病的基础上发生的脑实质内出血。随着人口老龄化和血管内治疗的广泛开展，抗血小板和抗凝药物的使用不断增加，HDICH的发生率亦不断上升。有文献报道，口服抗凝药相关ICH占全部脑出血的25.8％。与单纯的自发性ICH相比，HDICH的血肿扩大发生率更高、功能预后更差、病死率更高。其治疗涉及出凝血功能障碍的逆转和替代、抗血小板或抗凝药物的重启，手术策略和技巧也有其特殊性，需要多学科协作诊治。鉴于此，《出凝血功能障碍相关性脑出血中国多学科诊治指南》汇集国内多个学科专家，在复习国内外相关文献的基础上制定。
（一）抗血小板药物相关ICH
1. 常见的抗血小板药物：
抗血小板药物通过抑制血小板黏附、聚集及释放等功能来发挥作用，常见的抗血小板药物包括：环氧化酶1抑制剂（如阿司匹林）、P2Y12受体拮抗剂（如氯吡格雷、替格瑞洛等）、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药（如阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班等）及磷酸二酯酶抑制剂（如西洛他唑）等。
2. 治疗方法：
（1）输注血小板：对采用内科治疗的抗血小板药物相关ICH患者是否需输注血小板仍存争议。有研究发现，输注血小板可以改善患者的预后。但多数研究表明，输注血小板不能降低血肿扩大的风险或改善预后。对需要手术的抗血小板药物相关ICH患者，是否需输注血小板也尚无定论。Li等在一项RCT中纳入780例需要手术的基底核出血患者，与未输注者比较，术前或术前和术后各输注1U血小板，能降低对阿司匹林敏感的抗血小板治疗患者术后再出血的发生率。
（2）手术：有研究发现，急诊手术可以降低长期口服抗血小板药物相关重型自发性ICH患者住院期间的病死率和总体病死率。
（3）去氨加压素：Desborough等纳入10项RCT的Meta分析表明，去氨加压素可以减少心脏外科手术中血小板功能异常患者的出血量及输血需求。在抗血小板相关ICH中，尚无RCT评估去氨加压素的有效性。有研究发现，去氨加压素可以改善ICH患者的血小板活性、降低抗血小板相关ICH早期血肿扩大的发生率。但也有研究认为，去氨加压素不能改善抗血小板相关ICH患者的预后。
推荐意见：
（1）对于抗血小板药物相关ICH患者，立刻停用抗血小板药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。
（2）对内科治疗的抗血小板相关ICH患者，不推荐输注血小板（Ⅲ级推荐，B级证据）。
（3）对需要行急诊手术的抗血小板相关ICH患者，可结合血小板功能，在术前、术后输注血小板，同时监测血小板功能（Ⅱa级推荐，B级证据）。
（4）手术可以降低重型抗血小板药物相关ICH患者的病死率（Ⅱb级推荐，B级证据）。
（5）对于ADP受体抑制剂、阿司匹林及环氧化酶1抑制剂相关的ICH患者，可以考虑给予单剂去氨加压素（0.4μg/kg）（Ⅱb级推荐，B级证据）。
（二）抗凝药物相关ICH
1. 常见的抗凝药物的分类：
目前常用的抗凝药物包括维生素K拮抗剂、DOAC及肝素类抗凝药。维生素K拮抗剂以华法林为代表，DOAC分为Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂（如达比加群）和Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班等）两大类。
2. 抗凝药物与ICH的关系：
与其他自发性ICH相比，抗凝药物相关ICH患者的年龄及血肿体积更大、发生血肿扩大的比例更高，3个月病死率可高达69％。DOAC相关性ICH较维生素K拮抗剂相关性ICH的血肿体积更小、病情更轻，但新近研究认为两者出血特点无明显差异。
3. 维生素K拮抗剂相关ICH的逆转和替代治疗（表2）：
华法林的逆转和替代治疗药物主要包括维生素K、新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物（PCC）及重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）。注意临床常用的冷沉淀主要包含Ⅰ、Ⅷ及ⅩⅢ因子及von Willebrand因子（vWF），不能用于华法林的逆转或替代治疗。
表2
（1）维生素K：其经静脉给药起效最快，推荐剂量为单次10mg。但因纠正INR耗时较久，可长达1d，故维生素K通常与FFP或PCC联合使用。
（2）FFP：FFP的输注可以补充凝血因子，然而与维生素K类似，逆转INR耗时亦很长，可长达30h，有引发输血反应的风险。另外，对有心力衰竭的患者，大剂量输注FFP可能增加容量负荷，加重病情。
（3）PCC：目前PCC包括三因子PCC（含有未活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ）、四因子PCC（含有未活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）及活化PCC（含有活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，其中Ⅶ大部分为活化形式）3种。PCC内含有的目标凝血因子浓度显著高于FFP。因此，与FFP相比PCC逆转INR的效率更高，且无FFP容量超负荷及输血反应等并发症。2016年发表的一项多中心RCT中，纳入54例维生素K拮抗剂相关的ICH患者，对比发现使用30 IU/kg四因子PCC在3h内将INR降低至≤1.2患者的比例显著高于使用20ml/kg FFP的患者（67％对比9％）；PCC纠正INR的平均时间约为40min，FFP则超过24h；而两组患者血栓形成的风险差异无统计学意义。
（4）rFⅦa：尽管rFⅦa能降低维生素K拮抗剂相关ICH患者的INR，但其不能恢复凝血酶的生成，亦不影响出血时间，且rFⅦa与血栓事件有显著的相关性。因此，不推荐将rFⅦa用于维生素K拮抗剂的逆转。
4.DOAC相关ICH的逆转（表2）：目前仅有2种DOAC特异性拮抗药物经美国食品药品管理局批准上市，包括达比加群的特异性拮抗剂——依达赛珠单抗（idarucizumab）及Ⅹa因子抑制剂的特异性拮抗剂——Andexanet alfa。其中依达赛珠单抗已在中国上市，而Andexanet alfa尚未在中国上市。目前，尚无高质量的研究探讨这2种药物在DOAC相关ICH中的抗凝逆转效果。但已有相关研究报道DOAC相关的大出血的药物逆转。Pollack等纳入503例患者的前瞻性多中心研究发现，在紧急情况下依达赛珠单抗能够快速、安全、持续性逆转达比加群的抗凝效果。在另一项纳入352例的多中心前瞻性研究中，Connolly等发现Andexanet alfa可以显著降低Ⅹa因子抑制剂的活性，在12h内取得较好的止血效果。
5.肝素类药物相关ICH的逆转（表2）：首先立即停药。停药后肝素的作用预计在5个半衰期后会基本消除（普通肝素需要4~5h；低分子肝素半衰期高度依赖于肾功能，消除大约需要24h）。普通肝素和低分子肝素可采用鱼精蛋白紧急逆转。鱼精蛋白能中和较高分子量的肝素，但不能完全消除低分子肝素的抗Ⅹa因子活性，在有条件时更推荐使用Andexanet alfa逆转其活性。磺达肝癸不能被鱼精蛋白逆转，推荐使用Andexanet alfa。此外，活化PCC（aPCC）和rFⅦa可逆转其活性，但缺乏相关临床证据。一项体外实验发现，使用磺达肝癸后aPCC比rFⅦa更能使凝血酶生成时间正常，但由于存在血栓形成的风险，临床应用必须综合评估。
推荐意见：
（1）对于抗凝药物相关ICH，建议立即停止抗凝药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。
（2）对于华法林相关ICH，建议立即给予维生素K（Ⅰ级推荐，C级证据）和PCC（Ⅱb级推荐，B级证据），不推荐使用rFⅦa（Ⅲ级推荐，C级证据）。
（3）对于DOAC相关ICH，推荐使用特异性逆转药物（如依达赛珠单抗和Andexanet alpha）（Ⅱb级推荐，B级证据）。
（4）使用普通肝素或低分子肝素的患者，立即停用药物，使用鱼精蛋白逆转（Ⅰ级推荐，B级证据），若有条件首选Andexanet alfa逆转低分子肝素活性（Ⅱb级推荐，C级证据）。使用磺达肝癸的患者，立即停用药物，使用aPCC逆转（Ⅱb级推荐，C级证据）。
（一）血小板数量减少和功能缺陷
血小板具有黏附、聚集、释放等功能，对正常的止血过程至关重要，是止血过程的启动步骤。目前，将血小板计数＜100×109/L定义为血小板减少症。
1.病因：
（1）血小板数量减少。病因包括：①血液系统原发性疾病，如免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血及血液系统恶性肿瘤（如急性白血病、骨髓增生异常综合征）等。②血液系统继发性疾病，如慢性肝病、肾脏疾病、结缔组织疾病、感染、弥散性血管内凝血（DIC）、放射治疗、药物（化疗药物、抗癫痫药等）、应用体外循环或体外膜肺氧合后的患者。
（2）血小板功能缺陷。病因包括：①遗传性疾病，如血小板无力症、巨血小板综合征及储存池病等。②获得性血小板功能缺陷，如慢性肝病、肾脏疾病、抗血小板药物和非甾体抗炎药的使用等。
2.处理原则（表3）：
（1）首先应积极治疗原发疾病或去除引起血小板异常的病因。静脉输注血小板是快速提升血小板数量的有效方法，输注的剂量和频率取决于血小板计数和出血的严重程度。多个国家血小板输注指南指出，对于ICH患者应维持血小板计数≥100×109/L；若准备实施神经外科手术，推荐血小板计数至少达到100×109/L。
（2）原发性ITP约占总出血性疾病的1/3，若ITP患者发生ICH，建议立即输注血小板，并行ITP的特异性疗法。
（3）对于遗传性血小板功能缺陷者，输注血小板是惟一有效的方法。获得性血小板功能缺陷除输注血小板外，需治疗原发病和应用止血药物。纠正血小板功能障碍的特殊治疗方法有限，缺乏中高质量的临床证据。
（二）凝血功能障碍
血管损伤后，在血小板血栓的支架上，各种凝血因子相继激活，这是止血过程的第2阶段。
1.病因：包括，（1）遗传性凝血因子缺乏：其常有阳性家族史，主要包括血友病A（Ⅷ因子缺乏症）、血友病B（Ⅸ因子缺乏症）及von Willebrand病（vWD）。以上3种疾病占所有先天性出血性疾病的95%~97%，ICH可以自发或在创伤后发生。与其他出血部位比较ICH相对少见，但却是最能威胁患者生命的事件。（2）获得性凝血功能障碍：常见病因包括应用抗凝剂、中毒（如鼠药、蛇毒）、肝脏疾病及DIC等。
2.处理原则（表3）：（1）对于遗传性凝血因子缺乏者，根据缺乏因子类型补充相应的凝血因子，给药频率和因子活性水平的目标取决于所输注因子的半衰期和止血所需的因子活性水平。血友病患者原则上应避免手术，如必须施行手术，需制定详细周密的手术计划。ⅩⅢ因子缺乏症可以用重组ⅩⅢ因子A亚基或血浆衍生的ⅩⅢ因子浓缩物治疗，如果上述措施无法实施，可使用FFP或冷沉淀。（2）对于获得性凝血功能障碍者，首先需治疗原发病、消除和控制潜在的病因。
（三）血管性疾病
1.遗传性血管性疾病：导致ICH的情况罕见，其中包括遗传性出血性毛细血管扩张，为常染色体显性疾病，导致毛细血管扩张和动静脉畸形，约10％的患者脑血管受累。Ehlers-Danlos综合征，为结缔组织发育不良的常染色体显性疾病，其中血管型Ehlers-Danlos综合征可累及脑血管。
2.获得性血管性疾病：包括免疫性（如过敏性紫癜）、感染性（如爆发性紫癜）及营养性（如坏血病），发生ICH者罕见。
（四）纤溶亢进
先天性纤维蛋白溶解亢进异常罕见。后天获得性的纤维蛋白溶解亢进伴凝血激活在住院患者中相对更为常见，比如溶栓治疗、严重肝病、部分肿瘤（如前列腺癌、胰腺癌等）、羊水栓塞及DIC等。溶栓治疗最严重的并发症是ICH，一旦发生，应立即停用纤溶酶原激活物，输注冷沉淀、FFP及使用抗纤溶药物等。需要逆转治疗时，必须考虑出血和血栓形成的相对严重程度，以免加重血栓形成。
推荐意见：
（1）无论原发于血液系统疾病，还是继发于其他病因的血小板异常，均应积极治疗原发疾病、去除引起血小板异常的病因（Ⅱa级推荐，C级证据）。
（2）ICH患者应维持血小板计数≥100×109/L（Ⅱa级推荐，C级证据）；对准备实施神经外科手术者，推荐血小板计数尽量达到100×109/L（Ⅰ级推荐，C级证据）。
（3）遗传性凝血因子缺乏者的主要治疗措施为因子替代治疗（Ⅰ级推荐，A级证据），获得性凝血功能障碍者应尽早消除或控制引起凝血功能障碍的病因（Ⅰ级推荐，C级证据）。
止血药物
因止血药物被认为可以限制血肿扩大而用于脑出血，用于脑出血研究最多的止血药物是氨甲环酸和rFⅦa，此外注射用血凝酶在临床中应用也较多。
1. 抗纤溶药物
氨甲环酸和氨基己酸可以通过抑制纤维蛋白溶解来防止血肿扩大。氨甲环酸治疗原发性超急性期脑出血研究（TICH-2）是第一个氨甲环酸治疗脑出血的国际多中心RCT，纳入2325例急性脑出血患者接受氨甲环酸（在10min内先静脉滴注1g，在随后8h内再次静脉滴注1g）或安慰剂治疗。Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，出血8h内，氨甲环酸组能够显著降低血肿扩大和7d病死率，但未改善90d神经功能预后及病死率。
2. rFⅦa
rFⅦa通过激活凝血级联的外源性途径来促进止血作用。Mayer等早期的多中心rFⅦa治疗急性脑出血ⅡB期研究显示，rFⅦa可降低90d严重残疾和死亡的风险。但该团队后续多中心双盲rFⅦa治疗急性脑出血试验（FAST）得出了不同的结论。该试验纳入841例脑出血患者，随机分为rFⅦa（20或80μg / kg）组和安慰剂组，结果显示，出血4h内使用rFⅦa能够显著降低血肿的扩大，但未改善病死率及90d严重残疾率。
3. 注射用血凝酶
其通过在血管破损处加速正常凝血机制而促进止血。可用于非创伤性出血性疾病早期止血，以及围手术期止血。
颅内高压的监测和治疗
具体内容可参考HICH指南，对非手术的HDICH患者进行有创ICP监测应当慎重。
血压管理
脑出血急性期常合并高血压，与血肿扩大、脑水肿加重、死亡及不良预后密切相关。由于缺乏专门针对HDICH患者血压管理的临床证据，故相关内容参考HICH指南。近年来多项大型RCT针对早期降压或早期强化降压的安全性和有效性进行了深入研究，其中也包含了HDICH患者。基于目前的证据，收缩压在150~220mmHg（1mmHg=0.133kPa），且无急性降压治疗禁忌证时，急性期将收缩压降至140mmHg可能是安全的。提示在接诊后第1小时内将收缩压降低至目标值（140mmHg），并维持7d，患者的预后最佳。而控制收缩压≤130mmHg与预后不良及发生颅外缺血相关。HICH急性期予以静脉给药可以实现快速平稳降压的目标。常见静脉降压药包括尼卡地平、乌拉地尔、拉贝洛尔、艾司洛尔及依拉普利等。以盐酸尼卡地平注射液为例，给予起始剂量5mg/h静脉滴注，每15~30min增加2.5mg/h，最大剂量15mg/h。达到目标血压后维持给药，平稳控制血压。对于严重颅内高压伴发Cushing反应或脑疝者，建议首先降颅压，在维持正常脑灌注压的前提下降血压。
其他
需对HDICH患者血糖进行有效的监测并控制在正常范围。癫痫发作可能增加ICP，加重脑缺血，甚至导致血肿扩大，尤其是伴有出凝血功能障碍的患者。一项大样本回顾性研究认为，对于癫痫发作的高风险HDICH患者（皮质受累的脑叶血肿、血肿量>10mL、年龄<65岁及出血7d内有过发作）可行预防性抗癫痫治疗。对重症HDICH［格拉斯哥昏迷评分（GCS）3~8分］患者，特别是伴躁动者，行镇静、镇痛治疗。HDICH患者常合并有血栓性疾病，出血后可能长期卧床，再加上逆转或替代治疗，所以发生血栓性疾病的风险高，入院后尽早预防下肢深静脉血栓形成。若发生下肢深静脉血栓形成或肺栓塞，可考虑安置下腔静脉过滤器或重启抗凝治疗。
推荐意见：
1. 氨甲环酸可以降低HDICH患者的血肿扩大（Ⅱa级推荐，A级证据），但不能改善生存率及神经功能预后（Ⅱb级推荐，A级证据）。
2. rFⅦa可以降低HDICH患者的血肿扩大（Ⅱa级推荐，A级证据），但在改善生存率及神经功能预后方面有争议（Ⅱb级推荐，A级证据）。
3. 收缩压在150~220mmHg，且无急性降压治疗禁忌证的HDICH患者，急性期将收缩压降至140mmHg可能是安全的（Ⅱa级推荐，A级证据），降至130mmHg以下可能会增加颅外缺血风险（Ⅲ级推荐，A级证据）。
4. 对具有癫痫发作的HDICH患者，可给予预防性抗癫痫治疗（Ⅱb级推荐，C级证据）。
5. 建议对重症HDICH患者，特别是伴躁动者，行镇静、镇痛治疗（Ⅰ级推荐，C级证据）。
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