​2022重症患者凝血功能障碍标准化评估中国专家共识

40%以上的重症患者会发生凝血功能障碍，合并凝血功能障碍的重症患者出血不良事件、输血量及病死率可升高4倍以上。早期识别凝血功能障碍并准确评估凝血功能，是尽快纠正凝血功能障碍的前提及保障，但目前国内外尚缺乏如何快速、准确评估重症患者凝血功能障碍的标准。为此，全军重症医学专业委员会联合中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会组织临床专家共同制定了《重症患者凝血功能障碍标准化评估中国专家共识》。本共识包括重症患者凝血功能障碍的有关概念、评估方法及诊断标准3个部分，共12条推荐意见，以期为临床工作提供相应指导。

01

定义

推荐意见1　凝血功能紊乱是由多种因素引起的血液凝固异常，可表现为高凝血症相关的血栓性疾病及低凝血症相关的出血性疾病（推荐强度A，证据等级Ⅳ）

血液凝固是指凝血因子与血小板相互作用形成不溶性纤维蛋白凝块的过程。凝血功能正常是血管内皮、血小板、凝血因子、抗凝系统及纤溶系统共同建立的动态平衡。凝血功能紊乱又称为凝血病，是由凝血蛋白功能异常、血小板功能异常、血液蛋白功能或血管内皮功能紊乱等多种因素引起的血液凝固异常，临床上可表现为出血性疾病及血栓性疾病^[7-8]。其中凝血蛋白是指参与血液凝固过程的各种蛋白质组分，主要包括凝血因子及抗凝因子。血液蛋白则包括血红蛋白、白蛋白、免疫球蛋白及糖蛋白等。凝血病包括血液凝固性增高易导致血栓形成的高凝血症或血液凝固性下降易引起出血的低凝血症^[9]。

推荐意见2　凝血功能障碍是因血液凝固能力下降导致的具有出血倾向的病理生理状态（推荐强度A，证据等级Ⅳ）

凝血功能障碍是既往临床工作中最常用的概念之一，专指因血液凝固能力下降导致的低凝血症^[10]。重症患者凝血功能障碍的常见病因有脓毒症、创伤、维生素缺乏、肝病、抗凝药物过量、内科出血性疾病、中毒等。按照凝血功能障碍的机制分类，重症患者的凝血功能障碍可分为凝血因子功能障碍、血小板功能障碍、纤溶功能亢进及病理性抗凝物质增多。这些机制可单独出现或合并出现，出现时机及先后顺序因具体疾病的病理生理机制不同而有所不同。凝血功能障碍可以仅表现为凝血实验室检查指标的异常。美国米里亚姆医院对ICU内出现INR≥1.5的48例患者进行研究，发现19例为维生素K缺乏型（低凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅹ、蛋白C及蛋白S活性），17例为肝病型（低凝血因子Ⅴ、低或正常纤维蛋白原及高凝血因子Ⅷ），7例为抗Xa新型口服抗凝药物过量（抗Xa活性>0.01 IU/ml），5例原因不明^[11]。临床上当患者出现一项以上经实验室指标异常认定的出血倾向，即可诊断为凝血功能障碍。

推荐意见3　凝血功能衰竭是血液的凝固能力不足以维持机体自身血液正常流动的紧急状态（推荐强度A，证据等级Ⅳ）

凝血功能衰竭常发生于重症休克患者，是维系正常凝血功能的血管、血流、血液三要素共同失衡的危重状态，即同时具有血管内皮的严重损伤，凝血蛋白、血小板、纤溶系统功能的严重障碍，且合并严重的氧代谢障碍及组织低灌注，临床表现为皮肤瘀斑、黏膜出血、肢体发绀甚至末端坏疽^[12-13]。

推荐意见4　弥散性血管内凝血是继发于潜在致病因素的以广泛血管内凝血机制激活为特征的系统性疾病（推荐强度A，证据等级Ⅱ）

弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是可发生于多种疾病复杂病理生理过程中的综合征，常见病因包括严重感染、创伤、肿瘤、病理产科、热射病等。经典DIC在致病因素作用下大量释放促凝物质激活凝血酶，导致微循环中形成广泛的微血栓。微血栓过度形成消耗了大量凝血因子及血小板，同时继发纤维蛋白溶解功能亢进，导致患者出现明显的出血、休克、多器官功能障碍及微血管病性溶血等临床表现^[14]。不同于凝血功能衰竭代表一种病理生理状态，DIC更是具有凝血酶广泛激活这一核心特征的病理生理过程^[15]。

根据诱发DIC的病因及病理生理机制的不同，DIC可被分为血栓型DIC及纤溶型DIC两种表型^[16]。血栓型DIC常见于脓毒症，可由病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）引起系统性炎症及内皮损伤，继而形成大量凝血酶活化、抗凝及纤溶活性抑制，最终导致广泛微血栓形成及多器官功能衰竭。因此，早期抗凝及血管内皮保护策略是血栓型DIC的主要治疗原则。需要注意的是，因为凝血底物的大量消耗，血栓型DIC在血管损伤时也可表现为出血。纤溶型DIC常见于严重创伤及急性早幼粒细胞白血病，可因组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）大量释放诱发纤溶亢进，继而导致纤维蛋白过度降解引起出血。因此，早期抗纤溶及替代治疗是纤溶型DIC的主要治疗原则。因不理解DIC分型而错误选择抗凝治疗或抗纤溶治疗，可能导致凝血功能障碍加重甚至加速死亡。

DIC前期相当于凝血病及程度较轻的凝血功能障碍，DIC相当于较重的凝血功能障碍及凝血功能衰竭（图1）。依据“贵在重症”的理念，凝血功能障碍及凝血功能衰竭的概念更强调支持治疗；依据“精在懂病”的理念，DIC的概念更强调根据病理生理进行对因治疗。

 

02

重症患者凝血功能障碍的评估

推荐意见5  重症患者凝血功能障碍评估需关注患者的基础疾病、用药史、年龄、性别及体重（推荐强度A，证据等级Ⅱ）

患者如有以下病史，可引起凝血功能障碍的风险增加^[17]：（1）遗传性凝血因子缺乏（如血友病）、纤维蛋白原减少症、血小板功能缺陷等；（2）获得性凝血因子减少、血小板减少、病理性抗凝物质形成、纤溶功能亢进等；（3）支气管扩张、消化道溃疡、肝硬化、痔疮等有潜在出血风险的疾病；（4）服用抗凝药物或抗血小板聚集药物用药史；（5）处于严重创伤或外科手术后24 h。

  韩国学者Kim等^[18]回顾分析了2013—2017年1319 807例手术患者的资料，其中手术后胃肠出血发生率为0.27%（3505例）。经多因素Logistic回归分析显示，年龄>60岁、男性、存在基础疾病（如糖尿病、高血压、慢性肝病、心功能不全及胃溃疡等）、接受抗血栓药物治疗、大型手术及术后使用激素是术后出现胃肠出血的主要危险因素，而使用非甾体抗炎药（如阿司匹林、对乙酰氨基酚）、抗惊厥药、抗抑郁药及阿片类药物对术后胃肠出血的发生率无影响。Anna等^[19]在2010—2014年对1379例急性冠脉综合征患者的出血情况进行随访，其中严重出血（包括颅内出血及需要住院、输血治疗或手术治疗的出血）的累计发生率为8.6%。经多变量Cox比例风险回归模型分析后发现，年龄>75岁、贫血、合并有高血压及心力衰竭是急性冠脉综合征患者发生出血的主要原因。

推荐意见6  推荐使用血涂片进行外周血形态学检查辅助重症患者凝血功能障碍的诊断（推荐强度A，证据等级Ⅳ）

    外周血涂片是临床上简便易行的血液形态学检查方法，能够辅助诊断重症患者凝血功能障碍的病因^[20]。对出现凝血功能障碍的重症患者，外周血涂片可以初步判断白细胞、红细胞及血小板的数量、大小及形态异常（图2）。特别在假性血小板减少、溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）等疾病方面，外周血涂片结果具有很高的诊断价值^[21]。

推荐意见7  充分利用常规凝血实验及纠正实验进行重症患者凝血功能障碍的筛查（推荐强度A，证据等级Ⅳ）

常规凝血实验主要以“凝血瀑布学说”的内外源凝血激活途径为基础，采用机体乏血小板血浆为标本，通过相应试剂模拟二期止血体外反应，对凝血功能障碍进行筛查。常规凝血功能筛查指标包括：（1）外源性凝血系统状态评估：常用指标为凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及INR。PT或INR延长提示外源性凝血系统的凝血因子存在数量或质量的异常，或血中存在抗凝物质。（2）内源性凝血系统状态评估：常用指标为活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）。APTT延长提示内源性凝血系统的凝血因子存在数量或质量的异常，或血中存在抗凝物质；APTT缩短提示血液呈高凝状态。APTT可用于肝素剂量的监测。PT、APTT延长提示出血风险较高，PT、APTT缩短提示血栓风险敏感性较低。（3）凝血共同途径状态的评估：常用指标为凝血酶时间（thrombin time，TT）及纤维蛋白原。如果TT延长而纤维蛋白原水平正常，则提示血中存在抗凝物质；如果TT延长且纤维蛋白原水平降低，则提示低纤维蛋白原血症。（4）纤溶系统功能评估：常用指标有D二聚体及纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products，FDP）。D二聚体及FDP升高，提示存在纤溶活动。如果FDP升高明显，D二聚体升高不明显，可考虑原发性纤溶亢进；如果二者均明显升高，可考虑继发性纤溶亢进。（5）血小板计数：如果血小板数量减少，提示患者出血风险增加；如果血小板数量增多，则血小板易发生黏附、聚集及释放反应，可能形成血小板性血栓。（6）抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）：ATⅢ能与凝血酶结合形成凝血酶-抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶。肝素与ATⅢ结合后可显著加速凝血酶灭活反应达千倍以上。ATⅢ活性下降可导致机体抗凝能力下降及肝素抗凝作用减弱。重症患者凝血功能障碍的常规凝血实验室检查表现见表3。

 

纠正试验是当患者凝固时间出现不明原因延长时，将患者血浆与正常混合血浆或药物按照一定比例混合后，重新检测凝固时间的筛选试验^[22]。纠正试验可分为混合血浆纠正试验及药物纠正试验两种。混合血浆纠正试验的原理是当所有凝血因子活性水平在50%以上即可保持凝血时间在正常参考范围。因此在凝血因子活性缺乏的患者血浆中添加1∶1比例的正常混合血浆后，凝血时间可恢复正常。含有抗凝药物、凝血因子抑制物、抗磷脂抗体等异常物质的患者血浆，即便混合正常血浆后凝血时间也不能纠正至正常。具体判定标准为混合血浆的凝血时间比正常混合血浆延长<15%为“纠正”；比正常混合血浆延长≥15%为“不纠正”^[23]。根据混合血浆纠正试验可初步判断血浆凝固时间延长的原因，指导下一步进行确诊试验。此外，如果凝血时间延长的患者血浆中加入鱼精蛋白后可纠正，提示患者血液中含有肝素。纠正试验常用于APTT，也可用于PT及TT的检测。APTT与PT采用正常混合血浆作为纠正试剂，TT采用甲苯胺蓝或鱼精蛋白作为纠正试剂。重症患者常见凝血功能障碍的纠正实验表现见表4。

不同病因相关凝血功能障碍具有相应的时相特征。如脓毒症时，内皮损伤引起微血栓形成，可先表现为纤溶指标如D二聚体或FDP升高；随着血小板破坏及骨髓抑制，会出现血小板计数减少；随着凝血底物过度消耗，PT、APTT出现延长，发展至凝血功能衰竭阶段可出现纤维蛋白原水平下降^[24]。创伤出血时，血栓形成以便止血，此时继发纤溶活动先出现D二聚体及FDP升高；如持续出血导致血块大量形成，作为凝血共同途径的纤维蛋白原快速消耗，出现低纤维蛋白原血症，继而出现凝血因子消耗导致PT、APTT延长；因为脾脏储存的血小板释放，创伤时血小板减少发生相对较晚^[25]。

 

推荐意见8　推荐使用黏弹力实验作为重症患者凝血功能障碍的常规诊断方法（推荐强度A，证据等级Ⅱ）

黏弹力凝血实验以全血为检测标本，能够更全面、准确地反映凝血功能障碍患者的凝血状态，已经在脓毒症性DIC、创伤大出血、颅脑损伤、肝衰竭、新型冠状病毒肺炎等危重病中得到广泛推荐^[26-30]。因此，推荐应用黏弹力凝血实验作为评估重症患者凝血功能的常规工具。黏弹力凝血实验主要包括血栓弹力图（thromboelastograph，TEG）及凝血与血小板功能分析仪（Centuryclot^@或Sonoclot^@）。二者均能准确评估患者的整体凝血状态，并与重症患者的凝血因子、纤维蛋白原及血小板功能评估具有良好的相关性。区别之处在于凝血与血小板功能分析仪对凝血因子及血小板功能监测更敏感，TEG对纤溶功能监测具有量化优势^[31-33]。

TEG检测可分为普通实验、肝素酶对比实验、功能性纤维蛋白原（functionalfibrinogen，FF）测试实验、快速检测实验、血小板图检测实验等共5种检测类型。①TEG普通实验：包含20多个指标，主要指标为R时间(主要代表凝血因子活性)，α角及k时间(主要代表纤维蛋白原功能)，最大振幅(maximum amplitude，MA)(主要代表血小板功能)，30 min时溶解度(LY30%)(主要代表纤溶功能)等（图3）。②TEG肝素酶对比实验：同时进行TEG普通检测及肝素酶检测，从两个结果的R时间对比确认肝素是否存在及作用强度。常规使用普通肝素剂量以R_普通检测/R_{肝素酶检测}的比值在1.5~2.0为宜。③TEG功能性纤维蛋白原测试实验：加入血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的实验，得到的实验结果去除了血小板的作用。功能性纤维蛋白原实验的主要指标R_FF时间、FF_MA及功能性纤维蛋白原水平（functionalfibrinogen level，FLEV）。R_FF时间反映外源性凝血通路的凝血因子的活性，正常值为1.3~2.5 min。FF_MA值即最大振幅，直接反映纤维蛋白网的交联强度，正常值为10.1~25.3 mm。FLEV值反映纤维蛋白原活性功能，正常值为18.43~46.17 mg/L。④TEG快速检测实验：使用组织因子作为激活剂，加快了血液凝固过程，在参数上由活化凝血时间（activatedclotting time，ACT）代替R时间，正常值为86~118 s，主要反映外源性凝血途径因子的活性。⑤TEG血小板图检测实验：包括花生四烯酸（AA）及二磷酸腺苷（ADP）受体两个途径的检测。可得到AA途径及ADP受体途径的血小板抑制率，用于评估血小板聚集功能或判断抗血小板聚集药物的效果。评价抗血小板聚集药物效果以抑制率为50%～75%说明起效；抑制率过高需要评估出血风险。

凝血与血小板功能分析仪在国内现有两种检测方法。（1）高岭土法：采用高岭土作为激活剂，可快速得到ACT及凝血速率（clotting rate，CR）。该法得到的ACT正常值范围为80~116 s（自然全血标本）或90~145 s（抗凝全血标本），CR正常值范围为9~56 s（自然全血标本）或13~65 s（抗凝全血标本）。（2）玻璃珠法：采用玻璃珠作为激活剂，可得到ACT、CR及血小板功能（platelet function，PF）。该法得到的ACT正常值范围为100~155 s（自然全血标本）或100~240 s（抗凝全血标本），CR正常值范围为10~36 s（自然全血标本）或10~35 s（抗凝全血标本），PF正常值范围均>1（自然全血或抗凝全血标本）。其中，ACT代表凝血因子功能，CR代表纤维蛋白原功能，PF代表血小板功能。凝血与血小板功能分析仪评估重症患者凝血功能流程见图4。

推荐意见9　推荐联合使用常规凝血实验与黏弹力实验诊断重症患者凝血功能障碍(推荐强度A，证据等级Ⅳ）

    将基于血浆基础凝血理论的常规凝血实验及基于细胞基础凝血理论的黏弹力实验结合起来，可全面评估凝血功能障碍的类型及严重程度^[34]。如图5所示流程，常规凝血实验联合TEG可快速提供凝血功能障碍的证据，最大化发挥TEG准确判断凝血因子活性、肝素酶对比试验准确判断肝素残留或抗凝效果、纤维蛋白原水平联合TEG普通实验辅助诊断血小板功能障碍的优点。 

推荐意见10　推荐使用新型凝血分子标志物判断重症患者凝血功能障碍的类型及预后(推荐强度A，证据等级Ⅲ）

近年研究进展快、临床指导意义强的新型凝血分子标志物包括血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)、凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombincomplex，TAT)、纤溶酶-抗纤溶酶复合物(plasmin antiplasmin complex，PIC)及组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制物-1复合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex，t-PAIC)。

TM是血管内皮细胞表面的凝血酶受体，可结合凝血酶并抑制凝血酶的活性，同时促进蛋白C活化发挥抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ活性及纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogenactivator Inhibitor-1，PAI-1）。血浆TM正常值为3.8~13.3 TU/ml。血管内皮损害时，TM释放入血导致血浆TM水平明显升高，是血管内皮损伤的敏感指标。已有较多文献证实，肾功能损害患者TM水平可明显升高^[35]。凝血酶活化后可与抗凝血酶结合形成TAT。TAT的血浆正常值<4 ng/ml，TAT升高可反映凝血酶生成，灵敏度较高^[36]。PIC是纤溶酶活化后与α2-抗纤溶酶结合形成的复合物，是直接反映纤溶系统激活程度的生物标志物。因为D二聚体及FDP是纤溶酶活化后降解纤维蛋白（原）后形成的物质，因此PIC升高理论上早于D二聚体及FDP，是目前监测纤溶酶活性最敏感的指标。PIC的血浆半衰期约6 h，血浆正常值<0.8 μg/ml。血浆PIC水平显著升高可提示纤溶亢进^[37]。t-PAIC是血管内皮细胞损伤时，释放t-PA与PAI-1共同入血形成的复合物。t-PAIC的正常值根据性别有不同，男性血浆正常值<17.0 ng/ml，女性<10.5 ng/ml。理论上t-PAIC是内皮损伤及纤溶系统激活的产物，临床研究中发现t-PAIC对休克严重状态特别是脓毒症休克的诊断价值很高^[38]。已有研究显示，脓毒性休克患者的t-PAIC水平显著高于脓毒症患者，t-PAIC水平与乳酸及序贯器官衰竭评分(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)评分均呈正相关。Winter MP等^[39]研究发现，合并器官衰竭特别是心衰患者的t-PAIC水平明显高于无器官功能障碍的患者。

    脓毒症时，内毒素导致内皮细胞损伤，促进凝血酶活化，此时可表现为TM及TAT升高，随着脓毒症演进为脓毒症休克，出现组织低灌注导致器官功能损害，此时t-PAIC可显著升高，而PIC因为纤溶抑制作用升高不明显^[40]。创伤时，出血导致凝血酶大量活化发挥止血效应，可表现为TAT显著升高；内皮细胞释放大量活化蛋白C抑制PAI-1活性，引起纤溶亢进，表现为PIC显著升高。如创伤失血发展至休克阶段，出现广泛内皮损害，可表现为TM升高；如休克加重出现明显器官功能障碍，可出现t-PAIC显著升高^[41]。脓毒症及创伤分别作为血栓型DIC及纤溶型DIC的典型代表疾病，也说明新型凝血分子标志物在区分DIC亚型方面的重要作用，特别在创伤失血型休克向脓毒症休克转化时有重要诊断价值^[42]。新型凝血分子标志物在重症患者凝血功能障碍常见疾病中的表现见表5。

推荐意见11　推荐使用抗Xa活性测定试验评估肝素类药物相对浓度(推荐强度A，证据等级Ⅲ）

评估重症患者凝血功能障碍时，排除肝素类药物对常规凝血实验室指标的影响非常重要^[43]。抗Xa活性测定试验是判断重症患者是否存在肝素残留的便捷、经济的实验方法。抗Xa活性测定试验是应用发色底物法测定血浆中肝素类药物浓度的试验^[44]。实验原理为患者血浆标本中的肝素与抗凝血酶可结合形成复合物，并抑制血浆中的Xa活性。此时添加过量的Xa因子与复合物相互作用，剩余Xa因子的活性与患者血浆标本中的肝素类药物有效浓度呈反比，即可借此计算出肝素类药物浓度，并以抗Xa单位表达。未接受肝素类药物治疗者的抗Xa活性为零。重症患者发生凝血功能障碍特别是有出血表现时，抗Xa活性测定试验阳性说明体内有肝素作用，可根据患者抗Xa活性水平决定是否需要使用鱼精蛋白中和。抗Xa活性测定同样可用于监测新型口服抗凝药物，但其试剂与监测肝素类药物不同^[45]。

03

诊断标准

推荐意见12　推荐使用ISTH-DIC、CDSS-DIC评分系统诊断DIC(推荐强度A，证据等级Ⅱ）

目前DIC的诊断主要依据2001年国际血栓与止血学会（International Society on Thrombosis andHaemostasis，ISTH）科学标准委员会（Scientific and Standardization Committee，SSC）的诊断标准。该诊断标准主要采用PT、血小板计数、纤维蛋白原及D-二聚体指标进行积分，积分≥5即可诊断为显性DIC，<5分则为非显性DIC，且需每日再进行评估^[46]。2017年中华医学会血液学分会血栓与止血学组推荐中国DIC诊断积分系统（Chinese DIC scoring system，CDSS），积分≥7即可诊断为显性DIC，经ISTH推荐特别适用于白血病相关DIC^[47]。2019年ISTH颁布脓毒症性凝血病（sepsis-induced coagulopathy，SIC）诊断标准，即SIC积分≥4分可诊断SIC，即可启动抗凝治疗^[48](表6)

 引自：解放军医学杂志 2022年2月28日 第47卷 第2期