危重病人常常接受镇静镇痛治疗。已经有研究表明，对于普通患者来说，镇静药物每日中断和避免深镇静能够缩短机械通气时间、缩短住院时间、有助于提高危重患者的预后。颅脑外伤、出血或缺血性卒中、心跳骤停、癫痫持续状态等病变可引起急性脑损伤，这类患者镇静镇痛又该如何执行呢？
一般来讲，急性脑损伤患者的镇静镇痛适应症包含两个方面：1.一般性适应症（控制焦虑、疼痛、不适、躁动、促进人机协调性）；2.神经特异性适应症：降低脑代谢、提高脑组织对缺血的耐受性。
镇静镇痛也是颅内压管理、目标体温管理、癫痫控制的基础治疗措施。镇静中断有可能会加剧脑损伤（比如引起颅内压升高），但深镇静又会有一些并发症诸如VAP等。本文对急性脑损伤患者的镇静镇痛策略做出一些阐述。
对于普通的危重症患者来说，避免镇静或最小镇静策略能够缩短机械通气时间、缩短住院时间。浅镇静同时有助于患者进行早期康复锻炼，避免不必要的颅脑CT和脑电图检查，降低谵妄发生率，从而降低治疗费用。
急性脑损伤患者（重度颅脑外伤、蛛网膜下腔出血、出血或缺血性脑卒中、心跳骤停、癫痫持续状态）往往接受深镇静策略，尤其是在病变早期。对于这类病人来说，镇静有着特殊的需求：1.一般性需求：控制疼痛、躁动、焦虑，维持人机协调性；2.神经特异性需求：脑保护、降低颅内压等。对于急性脑损伤患者来说，不使用镇静药物能够方便医生评估患者意识状态，但这容易引起颅内压波动从而加剧脑损伤，尤其是对于脑顺应性差的患者来说。
2.1镇静治疗的脑保护作用之氧消耗
脑组织正常代谢需要消耗氧。在脑组织未受损的时候，脑氧和脑血流完美匹配。但脑损伤出现之后，就需要一些临床措施来提高脑氧供、降低脑代谢，从而保证脑组织氧需求，以便维持脑功能。这时候，镇静治疗能够降低脑氧耗、提高脑组织对缺氧的耐受性，在脑血流自我调节功能受限的时候保证脑组织氧的供需平衡。镇静药物对于脑组织氧耗的抑制往往是剂量依赖性的。当出现爆发抑制的时候，这种抑制达到最大程度。
2.2镇静治疗的脑保护作用之脑血流
镇静药物会降低脑代谢，从而引起脑血流减少，而且这种效应是剂量依赖性的，也就是镇静药物剂量越大，脑血流越少。苯二氮卓类药物较丙泊酚来讲，较少引起爆发抑制，因而苯二氮卓类药物对脑血流的影响比丙泊酚小。同样，瑞芬太尼也会减少脑血流。
镇静药物同时也会降低平均动脉压、抑制心肌功能、引起外周血管舒张。对于脑血流自我调节功能丧失的区域来讲，MAP降低会引起脑灌注压的降低，从而引起脑氧供的降低，导致继发性脑缺血。当脑血流自我调节功能正常的时候，平均动脉压降低会引起脑血管舒张，从而导致脑血流增加，引起颅内压升高。高剂量的阿片类药物可以引起平均动脉压降低、血管舒张，从而导致ICP上升、CPP下降。如果在镇静治疗的时候能够很好的维持MAP，那么这些副作用就不会产生。用药的时候，需要保证前负荷充足，避免低血容量。
2.3镇静治疗的脑保护作用之颅内压
镇静镇痛治疗能从多个方面降低颅内压。1.降低脑氧，从而引起脑血流下降，引起颅内容量降低，导致ICP降低；2.减少疼痛、躁动、不安，从而维持适宜的平均动脉压，避免MAP波动带来ICP的波动；3.镇静镇痛能够提高患者对插管、卧床等的耐受性，减少咳嗽反射，从而避免腹内压短暂性升高，减少对脑血管的静脉回流的影响。
2.4镇静治疗的脑保护作用之癫痫抑制
癫痫会引起脑代谢增加，从而引起脑氧供和氧需的不匹配。研究显示，镇静药物能够减少急性脑损伤患者的癫痫发作。丙泊酚持续输注（2mg/kg负荷剂量，随后150-200ug/kg.min的维持剂量）能够起到抗惊厥的作用，可以用来控制癫痫持续症状。苯二氮卓类药物和丙泊酚（GABA激动剂）都可以用来控制急性脑损伤患者出现的继发性癫痫。氯胺酮（天门氨酸受体拮抗剂）可以作为苯二氮卓类和丙泊酚的替代用药或联合用药。
2.5镇静治疗的脑保护作用之控制传播性去极化
脑损伤之后会出现从皮层开始的去极化电活动，这种电活动会打破能量平衡，导致受损区域水肿加重，从而使得脑损伤加重。这种电活动起于受损区域，以2-6mm/min的速度向周边播撒，导致神经功能受损。在这种电活动之后，脑组织会尝试恢复到正常的电平衡状态，而这种恢复也需要消耗能量。这种电活动可以被镇静药物抑制。一项研究表明，氯胺酮联合阿片类药物或咪达唑仑/丙泊酚的时候，可以减少这种异常电活动，起到脑保护的作用。
急性脑损伤患者镇静治疗还有特殊的适应症，比如：1.目标性体温管理；2.颅内压升高；3.持续性难治性癫痫发作；4.阵发性交感神经兴奋。
3.1.目标体温管理
心跳骤停后会引起缺血缺氧性脑损伤，急性脑损伤患者会有中枢性体温升高，颅内高压会引起继发性脑损伤。上述情况都需要进行目标体温管理。在目标体温管理的时候，需要使用镇静药物来减少寒战，促进人机协调性，减少应激反应。
3.2.颅内压升高
镇静策略同控制性过度通气、CPP指导下的床头抬高、高渗治疗一样，是颅内高压的一线治疗方案。一般脑损伤48小时后颅内压开始升高，但严重情况下可以很快出现。高颅内压可持续数日，因此镇静药物使用时长也需要跟着延长。
3.3.持续性难治性癫痫发作
继发性癫痫可出现于颅脑外伤、脑出血、脑缺血等情况，当紧急治疗药物（苯二氮卓类）和一线抗癫痫药物无法控制癫痫症状的时候，就需要镇静治疗。这时候可以使用一些镇静药物，当症状有效控制24小时后，可以尝试减药。
3.4.阵发性交感神经兴奋
阵发性交感神经兴奋具有一定的发病率，可以使用镇静药物来控制其发作频率。
丙泊酚是ICU常用的镇静药物，推荐使用丙泊酚来控制颅内压。丙泊酚镇静深度呈现出剂量依赖性：＜4mg/kg/h的时候，脑血流和脑氧代谢能够很好的匹配，并且能够保留脑血管自身活性；当丙泊酚剂量＞5mg/kg/h的时候，会出现爆发抑制，这个剂量可以用来控制癫痫持续状态。使用丙泊酚相比于咪达唑仑，可以更早的脱机。
咪达唑仑半衰期短，只有1小时左右，但亲脂性较好，很容易出现组织内堆积，因此可导致苏醒延迟。咪达唑仑的这种苏醒延迟存在个人特异性，而且这个药物可引起快速耐药。苯二氮卓类药物还能引起谵妄。当血流动力学不稳定的时候，使用咪达唑仑更为安全。其他的苯二氮卓类药物比如劳拉西泮因为半衰期较长，在ICU使用较少。
丙泊酚和咪达唑仑是急性脑损伤患者一线镇静药物，但具体使用情况还需临床医生自己依据实际情况而挑选。一项meta分析发现，咪达唑仑和丙泊酚在控制颅内压和脑灌注压上作用一致。但在难治性颅内高压患者身上，丙泊酚效果更好。丙泊酚和咪达唑仑都可以引起低血压，导致脑灌注压降低，但丙泊酚的这种效应更为常见。使用咪达唑仑控制颅内压的时候，咪达唑仑的剂量需要逐步增加；鉴于其较为容易引起组织堆积，其可导致ICU住院时间延长。丙泊酚价格更为昂贵，且在大剂量使用的时候（＞4mg/kg/h）会引起丙泊酚输注综合征。
氯胺酮是天冬氨酸受体拮抗剂，半衰期短，起效快，血流动力学稳定，呼吸抑制小，可以在非插管患者身上使用。氯胺酮（1-5mg/kg/h）可以作为一线镇静药物的补充用药，用来提高它们的作用效果，减少一线镇静药物的使用剂量。小剂量的氯胺酮也可当作阿片类药物的替代用药。目前有研究显示，氯胺酮能降低颅内压，而脑组织灌注压维持不变或升高。
右美托咪定是α2受体激动剂，分布和清除都很快，而且不会堆积，非常适用于神经损伤的患者。研究显示，右美托咪定和丙泊酚相比，作用效果类似。但鉴于这是新的药物，仍需进一步的研究来证实其作用和副反应。
可乐定也是α2受体激动剂，其半衰期长，费用低，可以作为镇静治疗降阶梯药物（镇静药物撤离的时候使用）。
吸入性药物包括七氟烷和异氟烷，是ICU镇静治疗的替代用药。七氟烷镇静效果尚可，但有可能会增加颅内压。相比之下，异氟烷会增加脑血流，却仅仅只是稍微增加颅内压，这对于缺血性脑病变来说是一个优势；但这效应在蛛网膜下腔出血中的作用仍需进一步明确。吸入性麻醉药物需要特殊的装置，而且其研究仍较少。
巴比妥类药物比如硫喷妥钠等副作用较大（心脏副反应和免疫抑制作用），可以引起严重的低血压，一般不会在ICU中使用。但当患者颅内压极高且难以控制的时候，或患者癫痫症状无法控制的时候，可以考虑使用苯巴比妥等药物。
如果需要深镇静来控制颅内压和减少对患者的刺激，可以选择加用阿片类药物诸如芬太尼和瑞芬太尼。在脑损伤初期的时候，需要仔细评估患者的意识状态，这时候联合使用瑞芬太尼会更好（代谢更快）。
目前推荐在使用阿片类药物的时候，可以加用一些非阿片的药物诸如对乙酰氨基酚和加巴喷丁。在治疗的过程中，还需要区分患者是疼痛，还是焦虑、谵妄。如果是谵妄，可以使用氟哌啶醇。
急性神经损伤的镇静镇痛治疗流程可参照下图。镇静最先需要考虑脑损伤的严重程度和ICP。在整个治疗过程中都需要控制疼痛、焦虑，并且保证人机协调性。对于颅内高压患者，最好是监测ICP，并且运用多模块来监测神经功能。
可以使用镇静镇痛临床评分来评估镇静镇痛程度诸如RASS评分、SAS评分。然而，对于神经质患者来说，这些评分无法应用，这时候可以使用脑电图来监测神经功能。目前BIS使用越来越广。但在使用BIS的时候，需要排除肌颤等干扰。同时，也要注意脑损伤患者的BIS数值本身就不同于未受伤的患者，动态监测BIS数值可能会更好。
对于肾功能不全的病人来说，大部分的镇静镇痛药物需要减量使用。丙泊酚受肾功能影响较小。
丙泊酚蛋白结合率高（97-99%），需要乳剂来作为载体。如果肝功能异常或脂肪代谢异常、白蛋白水平异常，会使丙泊酚浓度增加，从而导致副作用增加。苯二氮卓类药物如地西泮或咪达唑仑，他们的代谢需要依赖CYP450活性，如果肝功能受损，这些药物的清除会受到影响，从而出现较高的血药浓度。
肝肾功能不全的时候，吗啡代谢受损，其浓度也会增加，但芬太尼或舒芬太尼受影响不大。瑞芬太尼的代谢受肝功能和肾功能影响非常小。
咪达唑仑和丙泊酚可以影响心血管系统，导致血流动力学不稳定，这在滴血容量患者身上尤为常见。氯胺酮的血流动力学影响较小，可以联合使用。右美托咪定也可以导致低血压和心动过缓，在使用的时候需要格外注意。
丙泊酚输注综合征比较罕见，但却可致命，它会引起严重的代谢性酸中毒和心源性休克。丙泊酚输注综合征的危险因素包括：1.高剂量使用（＞4mg/kg/h）；2.延长使用（＞48h）；3.神经系统损伤；4.年轻患者；5.儿茶酚胺或糖皮质激素同时使用；6.碳水化合物供给不足；7.线粒体疾病。在低温治疗的时候，常规剂量的丙泊酚也可引起丙泊酚输注综合征，这需要额外注意（可能是因为低温影响了丙泊酚的代谢）。
对于急性脑损伤患者来说，没有适宜的方式来评估谵妄。而且，没有证据显示抗精神损伤类药物可以改善脑损伤患者的预后。氟哌啶醇可以用来治疗谵妄，但它有潜在的导致癫痫的风险。喹硫平和氯喹酮是替代用药。苯二氮卓类药物可以用来减少躁动，并起到抗焦虑的作用，但这些药物会影响神经反应，且可以引起谵妄。新型药物右美托咪定也可以作为一种替代用药。
目前研究证明，最小镇静化方案（诸如每日镇静中断）可以改善患者预后。然后，对于急性脑损伤患者来说，这个方案难以实施。此外，对于急性脑损伤患者来说，镇静镇痛还具有神经特异性的适应症，但临床医生也医生也应当充分评估病情，在不影响治疗的情况下，尝试每日中断镇静镇痛药物，评估患者反应，这有助于缩短机械通气时间、减少气切比率。临床医生需要明确，镇静镇痛药物的中断有可能会引起颅内压的升高和脑灌注压的降低，尤其是在脑损伤4-5天之内。所以，对于高风险患者（临床和影像学提示脑水肿严重）或ICP较高的患者，应当避免镇静药物的突然中断，但可尝试逐步撤离。
-THE END-
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