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【病例概要】
女性，78岁。因心悸5年余，双下肢皮肤瘀斑、头晕乏力1月就诊。患者5年前因心悸就诊于当地医院，心电图提示心房颤动，未予正规治疗。2年前予以美托洛尔缓释片控制心率，华法林抗凝治疗。门诊随诊INR达标，心率控制在80-90次/分左右。近半年来因患者回老家，未至医院检测INR。1月前出现双下肢皮肤小瘀斑及头晕乏力等不适。无牙龈出血、无黑便、血尿等。门诊凝血检查示INR 6.35，遂收入院进一步观察治疗。
既往有甲亢病史20余年，长期服用丙硫氧嘧啶治疗，甲功控制欠佳；糖尿病病史5年余，未规律治疗。无其他疾病史。
查体：神清，精神状态差，口唇无紫绀，甲状腺三度肿大。双肺呼吸音清，心率90次/分，律不齐。腹部平坦，双下肢无浮肿，双下肢皮肤可见数个瘀斑，大小约2-3cm2。双侧病理征阴性。
入院后辅助检查：
诊疗经过：患者入院后停用华法林；鉴于患者为血栓栓塞高风险者（CA2HDS2-VASc评分4分），虽INR指标升高，但目前仅有双下肢皮肤瘀斑，无其他部位出血证据，暂未予维生素K治疗。嘱患者绝对卧床，予以控制心率、抗甲状腺等治疗，密切观察病情变化。患者入院第二天诉感头痛，且在自行下地活动时摔倒。当时查体：神志清楚，呼之能应，血压134/80mmHg，心率88次/分，律不齐，左侧病理征阳性。急查凝血功能提示INR5.88。急诊头颅CT示右侧大脑半球慢性硬膜下血肿伴急性出血，蛛网膜下腔出血；左侧额颞顶枕急性硬膜下血肿(见图1)。遂请神经内科及神经外科会诊，考虑患者有急诊手术清除血肿指征，但目前凝血功能异常明显，手术清创术中及术后出血风险更大，遂予以维生素K10mg静滴拮抗华法林，复查凝血功能示INR1.65。遂转入神经外科行蛛网膜下腔出血及硬膜下血肿清除术，术后患者恢复良好。外科清创术后7天出院。
后续治疗：患者出院2周后门诊头颅CT未见新发脑出血及脑梗死病灶，参考神经外科及神经内科医生意见后开始抗凝治疗。与患者本人及家属沟通后予以达比加群酯110mg，bid口服抗凝治疗，严格门诊随访。患者目前无明显不适，继续门诊严密随访中。
图1——患者急诊头颅CT提示右侧大脑半球慢性硬膜下血肿伴急性出血，蛛网膜下腔出血；左侧额颞顶枕急性硬膜下血肿
【讨论】
房颤是临床最常见的快速性心律失常之一，与正常人相比，房颤患者血栓栓塞风险增加5倍以上，未抗凝房颤患者缺血性卒中发生率约为3.2%。与其他原因所致卒中相比，房颤患者卒中预后更差。临床研究已经证实，抗凝治疗能使房颤患者脑卒中风险降低60-70%，但颅内出血（ICH）是抗凝治疗最为严重的并发症。口服抗凝治疗患者ICH风险增加8倍，服用华法林的患者ICH发生率为0.25-1.1%。长期口服抗凝治疗患者ICH预后不良，1年死亡率高达67%。因此，对于房颤抗凝治疗后ICH幸存者是否继续抗凝治疗、何时开始抗凝治疗以及采取何种抗凝治疗策略需要权衡患者继续抗凝治疗的风险及获益来综合抉择。
1. ICH再发的危险因素
ICH发生部位不同，再发脑出血的风险不同。与其他部位出血相比，脑叶（皮质和皮质下灰质和白质结构）出血患者再出血的发生率较高。另外，老年人、高血压、既往脑血管疾病史、肾功能衰竭、肿瘤患者、人工心脏瓣膜置换者、合并使用抗血小板者等均是颅内再出血发生的危险因素。
2.ICH后再次抗凝治疗的安全性
房颤抗凝治疗后发生ICH的患者是否予以抗凝治疗是具有挑战性的临床问题，近年来的临床研究证实抗凝相关性ICH患者再次抗凝治疗是安全、有效的。丹麦全国注册研究入选1752例房颤抗凝治疗后并发ICH患者，随访一年发现，口服抗凝治疗组缺血性卒中、系统性栓塞及全因死亡率为13.6%，明显低于无抗凝治疗组（27.3%）及抗血小板治疗组（25.7%）；且与无抗凝治疗及抗血小板治疗组相比，口服抗凝治疗不增加再发颅内出血风险。另一项来自德国的研究纳入719名口服抗凝治疗后ICH幸存者，发现再次抗凝治疗者缺血性事件发生率降低，不增加出血性事件风险。
3.ICH患者再次抗凝治疗的时机选择
多项临床研究结果证实，口服抗凝治疗相关性ICH患者停止抗凝治疗2周是安全的。入选1752名口服抗凝治疗相关性ICH幸存者的丹麦注册研究发现，颅内出血发生后平均34天开始抗凝治疗者缺血性卒中、系统性栓塞及全因死亡率降低45%。其他研究也证实颅内出血发生后11-30天开始抗凝治疗是有益的。2015年美国心脏协会/美国卒中协会发布的自发性卒中管理指南推荐对于非人工心脏瓣膜植入患者颅内出血发生后停止抗凝治疗4周。
4.选择何种抗凝策略
如前所述，合并ICH的房颤患者如何再次予以抗凝治疗对患者本人及医生均是一大挑战。药物治疗是最为常用的方法，华法林因其价格低廉、抗凝效果确切仍然是该类患者优先考虑的选择。但在华法林治疗期间，应严格监测INR值，及时作出适当的剂量调整，避免出现本病例中患者太长时间不监测INR值而出现出血并发症。
新型口服抗凝药物（达比加群酯、利伐沙班等），特别是达比加群酯近年来在房颤患者中使用越来越多，积累了较为丰富的临床经验。多个临床随机对照研究均证实与华法林相比，达比加群酯抗凝效果相似，但出血性事件发生率低于华法林。随后发表的多项来自“真实世界”的研究同样证实达比加群酯抗凝效果确切，而出血并发症发生率低。临床使用中需要注意，对肾功能较差的患者谨慎使用该类药物。
左心耳封堵是近年来兴起的预防房颤患者脑卒中的非药物治疗策略，对于出血风险高的患者，可以结合患者的意愿考虑该方法。
5.结论
合并ICH的房颤患者抗凝治疗需要综合考虑患者的再出血及血栓栓塞风险，并结合其全身状况、治疗依从性以及经济条件等因素，因人而异，采取相应的治疗策略。抗凝治疗相关性ICH后4周内可以再次开始抗凝治疗。新型口服抗凝药是替代华法林的理想选择。
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