本期导读
你我仍记忆犹新：2019年的武汉华南海鲜市场，2020的北京新发地批发市场，都成了新冠病毒的爆发点。本期病例的阿金是位菜场肉贩，他在2016年的那场重病又是怎么回事？
45岁的阿金是一位来自江苏,经验老道的菜场肉贩。2016年末，正是亲朋聚会的好时候，虽然天气渐凉，但阿金从早到晚在菜场忙得热火朝天，不料……
Day 1
12月9日，阿金发现自己的额头轻微发烫，人也没有力气，体温波动在37.5至38.5℃之间，未在意。
Day 3
阿金体温升高至38.5℃以上，双下肢膝关节酸痛，阿金这才扛不住去了当地医院就诊。
查血常规示白细胞4.83×10^9/L，N 84.3%，胸部CT（图1）示右上肺大片致密影，少许斑片影，考虑肺炎，先后应用青霉素、头孢他啶、莫西沙星等抗感染治疗，并应用激素及吲哚美辛等对症治疗（具体不详），体温可一过性下降，但阿金仍反复发热。
图1. 胸部CT（2016年12月11日）
Day 6
12月14日，阿金开始出现咳嗽，咳出黄脓痰及粉红色痰，并伴气急。再次查胸部CT（图2）仍提示右肺炎症，较前进展。
图2 胸部CT（2016-12-18）
Day 8
12月16日阿金症状继续加重，感到明显胸闷心悸，立即转至当地上级医院治疗，查血常规示白细胞3.7×10^9/L，N 88.4%，血气分析PH 7.54，氧分压38mmHg，氧饱和度80%，查甲流抗体阴性。阿金已经出现了I型呼吸衰竭，即予无创辅助通气，比阿培南抗感染治疗，奥司他韦抗病毒治疗，当晚阿金症状持续加重。
Day 10
12月18日凌晨，阿金由救护车送至我院急诊科，急诊查血常规：WBC 5.7×10^9/L，N 91.6%，L 7.7%，PLT 160×109/L ；血气分析（鼻导管，FiO2 100%）：PH 7.47，PaO 2 5.96kPa，PaCO2 4.23kPa，SaO2 75.8%，BE 1.4mmol/L，PaO2/ FiO2 44.7 mmHg；肝功能：ALT 144 U/L，AST 264 U/L，TB 21 umol/L；CK 805U/L，肌红蛋白 222.8ng/ml。
胸片（图3）示右肺弥漫高密度影，左肺中下野高密度影。考虑“重症肺炎、I型呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征”，予以气管插管、呼吸机辅助通气，美罗培南、莫西沙星抗细菌治疗，达菲 150mg po bid抗病毒治疗，甲强龙160mg qd抗炎，经上述治疗后发热较前有所控制，但氧合仍较差。
图3 胸片（2016年12月18日）
附：入院后辅助检查结果
血气分析 （2016-12-19）：PH：7.419，碳酸氢根浓度：22.2mmol/L，二氧化碳分压：4.52kPa↓，氧分压：8.48kPa↓，氧饱和度：92.6%↓
血常规（2016-12-19）：白细胞 6.87×109/L ，N 91.5%，L 6%，血红蛋白131g/L，血小板160×109/L；
电解质、肝功能、肾功能、血脂全套、心肌酶谱（2016-12-19）：血清钾：4mmol/L，血清钠：141mmol/L，血清氯：110mmol/L，二氧化碳结合力：24.1mmol/L，血清钙：1.83mmol/L↓，血清磷：0.69mmol/L↓，丙氨酸转氨酶：141U/L↑，天冬氨酸转氨酶：242U/L↑，总胆红素：15.7μmol/L，白蛋白：23g/L↓，总蛋白：49g/L↓，碱性磷酸酶：58U/L，γ- 谷氨酰转移酶：35U/L，乳酸脱氢酶：1543U/L↑，肌酸激酶：420U/L↑，CKMB活度：13U/L，胆固醇：2.3mmol/L↓，甘油三脂：2.31mmol/L↑，血糖：10mmol/L↑，尿素氮：9mmol/L↑，肌酐：53μmol/L，尿酸：0.138mmol/L
DIC（2016-12-19）：INR 1.12，PT 13.3s，D-二聚体 14.95↑，FDP 41.4ug/ml↑
铁蛋白（2016-12-19）：>2000ng/mL↑
降钙素原（2016-12-19）：0.66ng/mL↑
血乳酸（2016-12-19）：2.55mmol/L↑
HBV-M：HBsAg+，HBeAb+，HBcAb+
阿金病情危重，我科重症病房徐斌医生前往急诊会诊。整理来龙去脉：阿金为菜场肉贩，既往体健，此次急性起病，短期内出现发热、咳嗽咳痰、气急，进展为重症肺炎，曾予以青霉素、头孢他啶、莫西沙星、比阿培南等抗生素治疗，但疗效欠佳，那病毒感染可能性最大。这个季节，以及阿金的职业，甲型流感病毒要重点检测。
事不宜迟，徐斌医生马上联系感染科实验室，对阿金留取了痰标本，应用Filmarray技术对痰液进行病原体检测。1小时后检测结果即提示甲型流感病毒阳性。随后即对该标本深度测序，测序结果进行比对后确定为H7N9禽流感。
根据传染病分类， H7N9隶属于乙类传染病，需要立即上报。徐斌医生便立即向张文宏主任汇报，张主任一方面指示徐斌医生把负压病房空出，将阿金立即收入重症病房，按照呼吸道隔离要求加强了疾病控制措施，同时上报两级疾控中心。经过疾控中心的核检，阿金确诊为人感染H7N9禽流感所致肺炎。
至此，阿金正式成为了2016年冬季上海市确诊的第一例人感染H7N9禽流感。
图4 透射电子显微镜下的H7N9病毒
（图片源自网络）
阿金送至我院时氧合状况不佳（PaO2/ FiO2 仅44.7 mmHg），无创呼吸机不能改善症状。转入负压病房后，张主任、卢清教授、徐斌医生等二级防护进入负压病房，评估阿金的病情。随后和家属沟通后，立即气管插管、呼吸机辅助呼吸，氧合状况稍改善。
图5 张文宏主任进入负压病房前的准备
图6 张文宏主任和徐斌医生床旁查房
仔细查看了阿金的病情，张主任走出负压病房，脱下防护服，便和徐斌医生一起来到办公室，详细制定了接下来阿金的治疗方案：
1.抗病毒治疗
对于怀疑或已确诊病例应尽早应用抗病毒药物，重症或免疫缺陷患者应剂量加倍。阿金在发病第8天时已于外院行奥司他韦（75mg bid）治疗，第9天时于我院继续予以奥司他韦治疗，并且剂量予以加倍（150mg bid），转入我科后继续予以奥司他韦（150mg bid）治疗。
2. 呼吸功能支持
阿金病情进展快速，转至我院时已发展为重症ARDS，予以气管插管、呼吸机辅助呼吸，转入我科后继续予以呼吸支持治疗，运用ARDS保护性通气策略，采用小潮气量、合适的PEEP等措施。
3. 激素治疗
针对阿金出现了ARDS，患者于外院及我院急诊已行激素治疗，转入我科后再继续甲强龙抗炎治疗。
4. 人免疫球蛋白
为抑制炎症风暴、增强免疫力，予以人免疫球蛋白（每天0.4g/kg，共治疗5天）。
5. 控制乙肝病毒复制
阿金乙肝表面抗原阳性，在大激素使用的前提下，予以恩替卡韦预防性抗病毒治疗。
6. 抗凝治疗
阿金转入我科后D-二聚体及FDP水平较高，且因呼吸机应用过程中需要镇静，卧床时间较长，深静脉血栓风险较大，故予以低分子肝素抗凝预防治疗。
7. 预防抗感染治疗
考虑到阿金入院后予以中大剂量激素治疗，感染风险较大，同时，病毒感染后易继发细菌感染，故予以美罗培南治疗。
8. 其他
予以肠内营养、白蛋白等营养支持治疗，严格控制液体量，密切随访血气分析、胸片等相关指标。
Day 20
入院后经过10日的全力抢救，阿金体温稳定，氧合情况逐渐改善（PaO2/ FiO2入院时为44.7 mmHg，至2016年12月28日为162 mmHg）。血乳酸由入院初的3.79mmol/L降至正常。
徐斌医生对阿金的痰及鼻咽、口咽拭子取样，经检测H7N9均阴性。次日复查也阴性，对阿金予以解除隔离。奥司他韦逐渐减量，甲强龙快速减量，至2016年12月27日停用，共使用9天。
Day 22
眼看着H7N9转阴，病毒感染得到控制。但重症患者使用激素后常见的不良反应：细菌感染发生了。
阿金又出现发热，高达38.6℃，2016年12月29日血培养结果提示革兰阴性菌（+），后鉴定为多重耐药肺炎克雷伯菌，同时送检的痰标本、肺泡灌洗液标本亦发现多重耐药肺炎克雷伯菌。结合上述结果，考虑合并血流感染（多重耐药肺炎克雷伯菌）、肺部感染。
基于阿金的药敏情况，予以替加环素+阿米卡星+磷霉素（8g q8h）+美罗培南（2g q8h，延长输注时间）的治疗方案。此时的阿金已经意识清醒，且其后期治疗可能还是一场持久战。张主任提出，把阿金转至重症病房的普通单间隔离治疗。
考虑到意识清醒的患者长期独自一人可能对其精神状态的影响，张主任还特许他的爱人至床旁对其照料。护士长对其爱人进行特别的耐药菌患者床旁隔离的培训，合格后方允许她来到阿金的病床旁。
Day 27
时间一晃已来到2017年，经上述抗感染方案调整后，2017年1月3日阿金血培养已为阴性，但体温无明显缓解，波动于38.5度~39.5度，痰量明显增多，痰培养持续为广泛耐药肺炎克雷伯菌。2017年1月11日肺泡灌洗液培养仍为广泛耐药肺炎克雷伯菌，药敏谱同前，治疗方案再次调整为：替加环素+阿米卡星+磷霉素+复方SMZ。
Day 38
阿金体温终于开始下降，波动于37度~38度，痰量稍有减少，但培养仍持续为广泛耐药肺炎克雷伯菌，后抗感染方案调整为头孢哌酮舒巴坦+阿米卡星+复方SMZ治疗。
随着体温控制，血气分析提示氧合情况明显改善（PaO2/ FiO2至2017年1月19日为223 mmHg），住院期间随访床旁胸片也提示两肺病灶持续吸收中。
Day 43
阿金停用呼吸机，改为高流量呼吸湿化治疗仪辅助呼吸，次日拔除气管插管，继续高流量呼吸湿化治疗仪辅助呼吸。阿金病情稳定，体温恢复正常，仍有咳痰，但痰易咳出。
Day 48
复查肺部CT（图7）提示：两肺多发炎症，两肺多发支气管扩张伴感染，左肺上叶脓肿形成可能大，继续上述抗感染方案治疗中。
图7 胸部CT（2017年1月24日）
Day 87
此后经过一月余的巩固抗感染和康复治疗，阿金逐渐摆脱了持续吸氧。阿金从发病前接近180斤的大胖子，到如今仅120斤的瘦子。从可以在床上坐坐，到床旁站一站，慢慢地他可以在爱人的搀扶下来到病区走廊活动、锻炼，说说笑笑。
2017年3月6日，阿金体温正常多日，病情稳定，从我科重症病房出院，回到当地医院继续治疗。
Day 135
阿金回我院随访，复查胸部CT（图8）示：两肺间质性改变，左肺上叶脓肿明显吸收，两肺多发支气管扩张伴散在感染，较前好转。请上海市胸科医院专家会诊后考虑：阿金病毒感染致重症肺炎，虽然至我院早期积极抗炎治疗，生命挽救回来，但继发性肺间质纤维化（病毒性肺炎后）的后遗症却难以避免，阿金后续口服乙酰半胱氨酸抗纤维化治疗，至今仍在我科随访。
图8 胸部CT（2017年4月24日）
图9 阿金康复出院后赠予我科牌匾致谢
● 一起来了解H7N9禽流感
H7N9禽流感病毒是从哪来的？什么季节、哪些人群最容易感染？
人感染H7N9禽流感的传染源为携带H7N9禽流感病毒的禽类。传播途径主要考虑为呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境感染。存在有限人间传播的可能，特别是应警惕医院感染的发生。高危人群主要是在发病前10天内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是中老年人。高发的季节为每年的12月至次年3月期间，这一期间涉禽市场的阳性率也要高于平常时段。
H7N9禽流感病毒如何进入人的呼吸系统？
人类上呼吸道组织和气管主要分布有唾液酸α-2,6型受体（人流感病毒受体）；人类肺组织分布有唾液酸α-2,3型受体（禽流感病毒受体）和唾液酸α-2,6型受体。H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸α-2,3型受体和唾液酸α-2,6型受体，但H7血凝素与唾液酸α-2,3型受体亲合力更高，较季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞。病毒可持续复制，重症病例病毒核酸阳性可持续3周以上。病理检查显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等。
H7N9禽流感的临床表现及病程是什么样的？
H7N9禽流感病毒感染的潜伏期多为7天以内，也可长达10天。肺炎为主要临床表现，患者常出现发热、咳嗽、咳痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻或呕吐等症状。重症患者病情发展迅速，多在发病3～7天出现重症肺炎，体温大多持续在39℃以上，出现呼吸困难，可伴有咯血痰。常快速进展为ARDS、脓毒性休克和MODS。少数患者可为轻症，仅表现为发热伴上呼吸道感染症状。
如何才能尽快诊断，诊断标准是什么？
病毒早期检出可极大改善预后。临床怀疑H7N9禽流感感染的患者应尽早采集呼吸道标本（如鼻咽分泌物、痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗液）送检，下呼吸道标本检测阳性率高于上呼吸道标本。 呼吸道标本甲型流感病毒通用型抗原快速检测H7N9禽流感病毒阳性率低，对可疑人感染H7N9禽流感病例宜首选核酸检测，对重症病例应定期检测呼吸道分泌物核酸，直至转阴。
目前诊断分为疑似病例和确诊病例。前者指符合流行病学（发病前10天内，有接触禽类及其分泌物、排泄物，或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有密切接触史）史和临床表现，尚无病原学检测结果；后者为有上述临床表现和病原学检测阳性。如存在下列1项主要标准或 ≥ 3项次要标准者可诊断为重症病例：主要标准：①需要气管插管行机械通气治疗；②脓毒性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。 次要标准：①呼吸频率≥30次／分；②氧合指数≤250 mmHg；③多肺叶浸润；④意识障碍和（或）定向障碍；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收缩压＜90 mmHg需要积极的液体复苏。
H7N9禽流感患者的治疗
隔离治疗是疾病有效防控的重要环节，对疑似病例和确诊病例应尽早按呼吸道及密切接触传播途径采取预防和控制措施。
抗病毒治疗是控制病毒复制、控制病情进展的重要措施，神经氨酸酶抑制剂是目前唯一批准用于H7N9的抗病毒药物，常用的药物有：奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。H7N9禽流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，不建议使用。
抗病毒药物的使用原则为：①使用抗病毒药物之前应留取呼吸道标本；②尽量在发病48小时内使用，而发病5天内用药仍有效。目前已发现了H7N9病毒出现神经氨酸酶R294K变异、 E120V变异后产生抗病毒药物耐药的情况，这些变异可出现于抗病毒治疗之前。对于重症或免疫低下患者，考虑这部分患者病毒复制时间可能更长、耐药风险更高，若肾功能正常，可剂量加倍（150mg bid）。抗病毒治疗的时间尚无定论，一般考虑5～7天，若5～7天使用后病情仍重、病毒阳性，可适当延长疗程。
对于重症病例应采取抗病毒、抗休克、纠正低氧血症、防治MODS和继发感染、维持水电解质平衡等综合措施。患者病情出现下列情况之一,应进行氧疗：①吸空气时SpO2<92%。②呼吸频率增快（呼吸频率>24bpm），呼吸困难或窘迫。患者经氧疗2小时,SpO2仍<92%,或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时,宜进行机械通气治疗，可参照ARDS机械通气的原则进行治疗，采用保护性通气策略,采用小潮气量，合适的PEEP，积极的肺复张，严重时采取俯卧位通气，有条件的可根据病情选择体外膜氧合（ECMO）。
对于疾病早期的激素应用，目前的研究不支持使用大剂量激素（>150mg/d）治疗，可显著增加30天及60天病死率，而中低剂量（25～150mg/d）不增加死亡率。而人免疫球蛋白的应用不改善患者病死率。
人感染H7N9禽流感住院患者，间隔24小时病毒核酸检测2次阴性，解除隔离。
回顾阿金的病史，他以发热、咳嗽起病，5天内迅速进展为重症肺炎，快速的病原学诊断加上积极的治疗最终使得阿金转危为安，为阿金庆祝的同时也引发了更多的思考。
阿金病愈后回赠的牌匾上的一行字也让我们深深感动：“也许我是你们职业生涯中的过客，而你们却是我人生的转折”。这也让医者感到身负的责任。
本期特别邀请张文宏主任带来“六问六答”，精彩不容错过！
张文宏
复旦大学附属华山医院感染科主任，教授、博士生导师
复旦大学上海医学院内科学系主任
上海市新冠肺炎医疗救治专家组组长
参考文献：
1. Cao B, Gao H, Zhou B , et al. Adjuvant Corticosteroid Treatment in Adults With Influenza A (H7N9) Viral Pneumonia [J]. Crit Care Med, 2016, 44(6): e318-e328
2. Gao HN, Lu HZ, Cao B, et al. Clinical Findings in 111 Cases of Influenza A (H7N9) Virus Infection. N Engl J Med, 2013, 368(24): 2277-2785
3. 人感染H7N9禽流感诊疗方案（2017年第一版）. 中国国家卫生计生委. http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3593g/201701/2dbdbc6e82dd4fdfa57508499f61cdfc.shtml
4. Fang CF, Ma MJ2, Zhan BD, et al. Nosocomial transmission of avian influenza A (H7N9) virus in China: epidemiological investigation. BMJ, 2015, 351: h5765
END
病例原作者｜徐斌 卢清 张文宏
病例编写｜刘璐 李发红
图文编辑｜刘璐
视频拍摄｜赵华真 丁逸腾 竺泽宇
视频剪辑｜刘璐
审核｜徐斌 张文宏
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