髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体疾病治疗进展
The Treatment of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody Disease: A State-of-the-Art Review
最新一期神经眼科杂志《Journal of Neuro-Ophthalmology》的State-of-the-Art Review专栏刊出的一篇----《 The Treatment of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody Disease: A State-of-the-Art Review》---- Journal of Neuro-Ophthalmology. 42(3), 2022.
文章摘要：
背景：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体疾病（Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody disease，MOGAD）是神经系统疾病，特别是非典型和复发性视神经炎的重要病因。该综述总结了MOGAD的急性期治疗和长期预防方法。
证据获取：检索和回顾PubMed和Google Scholar数据库。
结果：本文回顾了应用糖皮质激素和辅助疗法，如静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）和血浆置换，治疗急性期MOGAD的证据。讨论了急性发作后延长糖皮质激素逐渐减量的效果。最后，总结复发性MOGAD常用的疾病修饰治疗，包括慢性小剂量糖皮质激素、经典的抗风湿免疫抑制药、生物制剂和IVIg。
结论：急性MOGAD发作通常使用大剂量静脉注射糖皮质激素治疗，而更长时间口服递减糖皮质激素可以防止其快速复发。复发性MOGAD可采用多种长期治疗策略，IVIg可能是最有效的治疗方法。
近年来，MOGAD已成为神经眼科疾病的一个重要原因，它不同于其他脱髓鞘疾病，如多发性硬化（multiple sclerosis，MS）和与水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体相关的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）。
MOGAD：临床表型和发病
MOGAD具有广泛的临床表型，主要包括视神经炎、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎（acute demyelinating encephalomyelitis，ADEM）和其他大脑综合征。在成人中，视神经炎（optic neuritis，ON）是MOGAD最常见的表现，而ADEM在儿童中常见。提示MOGAD视神经炎的临床特征包括复发性ON，表现为慢性复发性炎性视神经炎（chronic relapsing inflammatory optic neuritis，CRION），明显的视盘水肿，双侧病变，影像学特征为纵向广泛的视神经受累及MRI上的视神经周围强化。与NMOSD相比，视交叉和视束受累通常较少。
重要的是，与NMOSD类似但与MS不同，MOGAD中残疾的累积似乎主要是由复发所致。早期研究表明，与AQP4阳性的NMOSD相比，MOGAD的预后可能更好，导致较低的EDSS、较少的视觉和运动残疾的总体风险。然而，据报道47%的成人MOGAD患者有严重残疾，其中70%以上是由发病引起的。
尽管MOGAD-ON的视力下降在最低点时可能很严重，但恢复通常要好于NMOSD视神经炎。然而，高发作频率可能会导致显著累积的视觉病变。此外，表现为横贯性脊髓炎的MOGAD患者往往会经历更严重的残疾。虽然临床病程可能是单相的，但大约50%的MOGAD患者会经历脱髓鞘复发，最常见的是ON。事实上，来自不同队列的最新研究强烈反对将MOGAD视作一种通常为单相和轻度疾病的概念。
MOGAD：急性期治疗
MOGAD-ON患者在疾病的急性期往往表现出严重的视功能障碍。糖皮质激素治疗几乎普遍用于急性期，以帮助视力恢复。
大剂量糖皮质激素治疗急性ON的经验来自于历史上的视神经炎治疗临床研究（Optic Neuritis Treatment Trial，ONTT）的结果。值得注意的是，ONTT中典型ON和MS-ON的患者，静脉使用糖皮质激素不会影响最终的视觉结果，患者通常不是激素难治性或成为激素依赖性。然而，对纳入ONTT的177名（共448名）患者的血清样本进行AQP4-和MOG-Ig G检测，仅识别出4名MOG-Ig G阳性患者。因此，不能用ONTT的结果推测评估大剂量糖皮质激素对MOG-ON患者视力恢复的影响。与MS相关的视神经炎相比，MOGAD相关性视神经炎似乎对激素高度敏感，在某些情况下表现为激素依赖。
MOGAD的首发或急性复发通常最初使用大剂量静脉注射甲基强的松龙或等效药物治疗3-5天。在许多情况下，激素治疗后48小时内可观察到迅速恢复到基线水平。观察数据显示与NMOSD类似，更短的MOGAD相关性视神经炎开始治疗的时间与更好的视觉结果相关。这一观点得到视网膜神经纤维层丢失是ON早期事件证据的支持，包括MOGAD。对激素反应不佳的急性发作可以使用IVIg、血浆置换（plasma exchange，PLEX）或免疫吸附治疗。
因此，在抗体相关性视神经炎中，NMOSD和MOGAD都是“时间等于视力”。这代表着从ONTT治疗视神经炎模式的根本转变：不能再认为急性视神经炎的治疗只会导致更快的康复。相反，快速、适当的治疗对改善临床结果至关重要。尽管NMOSD的一些研究支持在急性复发期间同时应用PLEX和糖皮质激素，但目前尚不清楚这种方法是否也应该用于严重的MOGAD发作。
首次发作后激素递减
通常情况下，MOGAD视神经炎对激素反应良好，但患者往往容易因激素递减或停用而复发。
根据观察性研究，推荐缓慢递减糖皮质激素的使用。澳大利亚和新西兰MOG研究小组最近表明，复发通常在成人每天服用＜20mg强的松时发生，与接受更长时间治疗的患者相比，治疗时间少于3个月的患者复发风险高2倍。另一项来自中国的研究表明，在30天内早期递减或停止口服激素会导致59%的患者复发。总而言之，延长激素递减可能会减少早期复发，并提供一个很好的维持选择，在激素停药期间和之后进行密切监测。
在某些情况下，初始糖皮质激素治疗可能是首次MOGAD发作唯一需要的方案。MOGAD患者的一个亚组可能在最初使用激素治疗后，长时间不接受免疫治疗而保持无复发状态，或者在多年后才会复发。
抗体检测在指导治疗中的作用
在某种程度上，抗体检测可以为MOGAD的治疗提供信息。最初几个月内MOG-IgG滴度较高和/或尽管接受治疗但仍保持血清阳性状态与复发或慢性病程有关。相反，早期低滴度或血清转阴是单相病程的可靠预测指标。持续滴度可能更有意义，因为在最初复发期间，血清学可能暂时呈现阳性，但在随访期间转为阴性。
复发性MOGAD的治疗
鉴于MOGAD是一种抗体介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，具有高复发的可能性和导致复发相关障碍的倾向，因此有必要考虑早期二级预防治疗策略。MOGAD的长期治疗在很大程度上是从AQP4阳性的NMOSD推断出来的。它目前还没有标准化，仍然基于临床经验和观察性研究（IV类证据）。到目前为止，还没有食品和药物管理局（Food andDrug Administration，FDA）批准的药物来预防成人患者的长期复发。没有3期、多中心、随机临床试验来评估MOGAD治疗效果。缺乏高水平的临床研究与该病的新颖性、低患病率、广泛的年龄范围和广泛的临床疾病谱有关。
在MOGAD中使用的维持疗法包括小剂量口服糖皮质激素，IVIg，经典的非类固醇类抗风湿免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和霉酚酸酯，以及B细胞耗竭疗法，如利妥昔单抗。回顾证据表明，长期的免疫抑制治疗可以减少复发的频率，而大多数用于治疗MS的疾病修饰药物在预防MOGAD的复发方面未被证实有效。
小剂量糖皮质激素维持
除了支持使用非常缓慢的激素减量方案外，已有研究表明，同时使用口服激素作为免疫抑制药物的辅助药物可使复发风险降低（5% vs 免疫抑制单一疗法的38%）。一些单独使用小剂量强的松维持治疗的患者没有复发，这表明激素在维持缓解方面的疗效。然而，显著的长期代谢和骨健康相关的不良反应需要关注和密切监测。
抗风湿免疫抑制剂在慢性MOGAD中的应用
硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）作为成人MOGAD患者长期免疫抑制的治疗策略，已有公认的安全记录并显示出一定的疗效。然而，治疗失败和不耐受可能导致它们停止使用。这些药物可以作为单一疗法使用，也可以与口服激素联合使用。
硫唑嘌呤
一项成人MOGAD使用长期免疫疗法的研究综述报告了AZA（2-3mg/kg/天，分2-3次）可降低平均和中位年化复发率（annualized relapse rate, ARR），并稳定或改善EDSS。
2019年，在一项纳入125名复发MOGAD成人患者的欧洲队列中，Cobo-Calvo等人报告称，接受AZA和MMF治疗的患者的复发率显著降低。AZA开始治疗至首次复发的间隔时间为3-9个月（中位数为6个月）。
在北美的一项研究中，AZA的治疗后ARR仅次于IVIG；不过在那项研究中，与接受其他疗法的患者相比，AZA优先用于更良性的病例，使得AZA治疗的患者的ARR略低，这可能导致偏移。此外，服用AZA的患者更多的同时服用强的松，这可能有助于使得硫唑嘌呤疗效更显著。
霉酚酸酯
MMF的有效性在一组96名接受MMF（通常每天1500-3000毫克，分两次服用）治疗的患者中被证实，在ARR和EDSS指方面均显示出疗效。同样，中国最近一项评估MMF的前瞻性研究显示MMF可改善预后，特别是在单纯性视神经炎或MOG-IgG高滴度的患者中，86%的患者复发风险降低。在澳大利亚的一项队列研究中，MMF似乎也有效，但治疗失败率更高，复发往往与激素的递减有关，这表明激素对这些患者有益。Chen等人的研究报告了一致的发现，与使用其他免疫抑制剂的患者相比，应用MMF的13名患者的复发率有更好的降低。
环磷酰胺
环磷酰胺在MOGAD中潜在应用的证据有限，因为到目前为止报告的患者数量很少。在澳大利亚队列研究中使用环磷酰胺的失败率为50%，同样地，在Chen等人的研究中，3名患者中有2名在使用该药治疗期间复发。Chen等人建议尽管缺乏明显疗效的原因可能是静脉注射环磷酰胺的患者总数很少，或者是这种毒性更大的药物可能被用于治疗最严重和最难治的病例，但这一发现可能表明细胞毒性CD8 T细胞不是MOGAD发病的关键效应细胞。支持环磷酰胺在MOGAD患者中缺乏疗效的证据包括2名使用环磷酰胺治疗的患者发生早期复发而改用利妥昔单抗后，他们的病情稳定未再复发。
B细胞耗竭疗法
B细胞耗竭疗法已经在治疗AQP4阳性的NMOSD方面取得了巨大的成功。到目前为止，在MOGAD的临床经验中，这些疗法也有一定的疗效，但与NMOSD相比可能会略逊色。
2020年，Lu等人进行系统性回顾研究，总共报告了253名成人MOGAD患者，结论是与AQP4-ab阳性的NMOSD患者类似，尽管具有明确的生物学效应，但约30%的MOGAD患者在首次注射利妥昔单抗后的几周内出现了新的复发，从最近一次注射到首次复发的中位时间为2.6（范围：0.6-5.8）个月。
在一项应用利妥昔单抗（RTX）治疗的多中心研究中，Whittam等人表明，该药可降低MOGAD的复发率，但其益处似乎没有AQP4阳性的NMOSD那么大。最近，在一项对121名应用RTX的成人MOGAD患者的研究中，同一作者证实复发率改善42%，中位随访时间为12.7个月。有趣的是，研究发现，在这一患者群中只有大约60%检测到MOG特异性B细胞，表明MOG特异性B细胞与血清MOG抗体水平无关。这让人对MOG血清阳性患者是否应该使用B细胞耗竭疗法产生了怀疑。
尽管MOGAD对B细胞耗竭的反应可能不像NMOSD那样强烈，但定期监测CD19+细胞计数并在B细胞重新聚集的情况下进行积极处理可能会减少复发的发生率，在NMOSD中已经证明了这一点。
Inebilizumab是一种新型的人源化单抗，它结合并耗竭CD19+B细胞，与CD20+抑制剂利妥昔单抗相比，细胞数量减少得更多。它现在被FDA批准用于NMOSD。NMomentum试验在NMOSD患者中比较了inebelizumab和安慰剂治疗，还纳入了7名成年MOGAD患者，但有关于MOGAD亚组的单独结果没有具体报道。
IL-6抑制
抑制IL6是在NMOSD治疗中成功的另一种策略。IL6抑制剂托珠单抗在一些利妥昔单抗耐药的MOGAD患者中显示出不同程度的疗效。由于患者数量有限，很难得出确切的结论。
维持性IVIg
IVIg是一种对MOGAD复发患者很有前景的维持期治疗方法。根据MOGAD患者最近一个大型多中心队列研究的数据，在10名患者（5名儿童）中每隔3周或4周应用一次维持性IVIg，与其他免疫调节剂相比，显示出最低的复发率；只有20%的患者复发，而替代方案的复发率超过50%（硫唑嘌呤59%，霉酚酸酯73%，RTX 62%）。作者认为，IVIg在抑制疾病发作方面的有效性与在良性疾病患者使用IVIg无关。他们得出结论，长期IVIg是MOGAD患者有效的维持免疫疗法。
以前的小型回顾性研究支持这些结果，特别是在儿童中。相反，在澳大利亚的队列中，接受长期IVIg的7名患者中有3名复发率较高，但队列的中位数年化复发率（ARR）为0，接受IVIg治疗的患者的复发率仍然是评估的治疗中最低的（范围为0-0.75）。
新兴疗法
已经成功用于治疗NMOSD的新兴治疗方法也可以在MOGAD中进行评估。NMOSD目前正在研究的新的、未来的潜在治疗方法包括，例如，Efgartigimod，一种合成的IgG1 Fc类似物，已被证明在治疗免疫球蛋白介导的神经肌肉疾病重症肌无力方面作为IVIg的替代品有效。Rozanolixizumab是一种新生儿Fc受体的抑制剂，也具有这种潜力。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的使用也在考虑之中。
临床实践中的决策
每个MOG病例的预后都不确定。这可能取决于人口统计学、既往发病频率、MOG免疫球蛋白血清阳性和既往药物方案。
在临床实践中，启动长期复发预防治疗的决策应考虑一些特征，包括急性发作的严重程度和恢复、复发、MOG抗体滴度的水平和持久性以及患者的个体。对于有复发病程或因既往复发而导致严重残疾的成人患者，一般建议进行长期预防性治疗。
目前关于MOGAD患者治疗时间的数据有限。一个重要的考虑因素就是，对于那些可能是单相病程的患者进行长期免疫抑制的潜在风险。因此，首次发作后合适的免疫抑制维持时间并不确定。在MOGAD首次发作或首次复发使用大剂量静脉注射激素之后，最常用的治疗方法是口服强的松缓慢递减方案。对于口服激素有不同的治疗期限，从1到12个月不等。一个专家小组最近建议在最初复发后应口服糖皮质激素至少6个月，因为在疾病发作的最初几个月复发的风险更高。如果MOG-IgG在6个月后转阴，专家小组建议可以逐步递减和停止治疗，因为有证据表明，持续的MOG抗体阳性可能预示复发。如果血清阳性持续6个月，口服激素可以维持12个月；当重新检测时血清转换为阴性，并且没有复发，最初的免疫抑制治疗可以慢慢停止。
如果出现新的复发（复发的MOGAD）和/或MOG-IgG持续12个月，可以采用AZA或MMF。然而，建议在这些免疫抑制剂发挥完全生物效应之前，即至少3-6个月内，使用桥接疗法。推荐口服激素量每天服用20毫克左右。如果出现不良反应和/或口服激素不耐受，应考虑修改最初的激素免疫抑制治疗。
综上所述，IVIg可能是预防MOGAD复发的最有效的治疗方法。一种有效的方法是早期IVIg诱导，然后每周或每月重复给药。
到目前为止，临床证据支持在管理上需要灵活性。特别是在初始剂治疗失败后切换维持免疫疗法可能会显著降低复发率并改善治疗结果。
未来方向
虽然MOGAD治疗的临床实践已有大幅进展，但迫切需要提高治疗的证据等级。几乎所有可用的免疫疗法都会复发，这也强调了MOGAD中随机对照试验的必要性。
结论
MOGAD已成为一种重要的脱髓鞘疾病，具有高复发和高致残的可能。虽然急性MOGAD发作通常使用大剂量静脉注射糖皮质激素治疗，但可能需要较长时间口服激素递减以防止快速复发。关于复发MOGAD的最佳长期治疗策略尚不确定，尽管IVIg可能是最有效的治疗方法。迫切需要进行进一步的试验，以优化这种重要疾病的治疗策略。
致谢： 西北大学附属第一医院（西安市第一医院） 刘燕医师翻译，蔺雪梅医师校对本文
原文链接：
《 The Treatment of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody Disease: A State-of-the-Art Review》---- Journal of Neuro-Ophthalmology. 42(3), 2022.
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