帕金森病是一种由于黑质和黑质-纹状体通路病变所致的神经系统变性疾病，其临床主要特征为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。除运动症状外，帕金森病患者还常伴发各种非运动症状，如精神神经症状、自主神经功能失调、睡眠障碍、嗅觉减退、认知障碍等。近年来，功能影像学研究在帕金森病领域进展迅猛，在帕金森病运动症状评估、病理生理学机制研究等领域得到了广泛应用，有望为其早期诊断和鉴别诊断提供重要帮助。多巴胺能系统显像是评估患者运动症状的有效工具，在高危人群筛查、疾病诊断方面得到了良好的应用。18F-FDG正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）则是一种可反映人体功能、生化代谢的影像技术，在帕金森病的鉴别诊断、病情监测及疗效评价方便具有广阔的应用前景。
一、高危人群筛查
有两类人群患帕金森病的风险较高，其一是快动眼睡眠期行为障碍患者，其二是基因突变的携带者。以PET和单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）为代表的功能显像技术能够协助对帕金森病高危人群进行早期筛查，以便及早确诊并研究延缓疾病进展的干预措施。快动眼睡眠期行为障碍可能是诸多神经系统退行性变的前期表现，尤其是α-突触核蛋白病的前驱表现。Albin等采用PET检查研究显示，原发性快动眼睡眠期行为障碍患者后壳核VMAT2的分布较正常对照组有轻度降低，但尚不足以引发帕金森病的临床症状，这可能验证了快动眼睡眠期行为障碍是帕金森病前驱表现的假说。血流灌注显像和18F-FDG显像均提示，快动眼睡眠期行为障碍患者存在部分脑区的功能异常。血流灌注研究显示，灌注升高区域主要集中于脑桥、纹状体、海马等脑区，灌注减低区则主要包括部分额叶及颞-顶叶皮质。18F-FDG PET检查也显示，快动眼睡眠期行为障碍患者出现特定的葡萄糖代谢模式，主要表现为海马和海马旁回、扣带回、辅助运动区、脑桥等脑区的代谢增高，以及枕叶及舌回的代谢减低（见图1）。Wu等对21例原发性快动眼睡眠期行为障碍患者的18F-FDG代谢模式进行分析后，提出了快动眼睡眠期行为障碍相关脑代谢网络模式，这一模式主要表现为脑桥、丘脑、额叶内侧、海马、缘上回、颞下回、小脑后部等脑区的代谢增高及颞上回、枕叶等脑区的代谢减低。该模式与帕金森相关脑葡糖代谢模式（Parkinson's disease-related pattern，PDRP）有少许重叠，且相关度良好，可用于早期诊断快动眼睡眠期行为障碍，并预测患者的转归，有望成为帕金森病等疾病临床前期诊断的有效影像学检查手段。多数帕金森病患者以散发起病，少部分患者存在致病基因的突变。对于症状期的基因突变患者，其多巴胺能显像特点与散发性帕金森病患者相比无差异；但对于无症状的基因突变携带者，其功能影像则有助于早期诊断。在PINK1和Parkin基因突变的无症状携带者中，都观察到了18F-多巴胺摄取能力的轻度下降。Adams等在LRRK2基因突变的无症状携带者中，观察到了多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）结合率的轻度异常，但无18F-多巴胺摄取能力的下降。可见，多巴胺能系统显像可作为无症状突变携带者早期诊断的有效工具。二、疾病诊断和鉴别诊断
多巴胺能系统显像和18F-FDG PET脑显像在帕金森病诊断中具有较高的应用价值，可帮助临床医师验证诊断并提高诊断的准确率。通过对18F-FDG PET脑显像进行特殊处理，可获得疾病相关脑代谢模式，该模式可在个体水平上实现对帕金森病的诊断与鉴别。在帕金森病患者出现临床症状时，通常其纹状体多巴胺的丢失率高达80%，而其黑质多巴胺的丢失率亦多达50%。因此，利用PET或SPECT显像进行评价，可见帕金森病患者的突触末梢功能均显著低于同龄健康人群，而特发性震颤患者的突触功能显像则通常与正常对照者间无差异。对不同Hoehn-Yahr（H-Y）分期的帕金森病患者进行DATPET显像，结果显示，早期帕金森病患者的脑纹状体对显像剂的摄取呈不对称性减低，其中以起病肢体对侧的后壳核摄取能力下降为主，但同侧后壳核摄取能力亦出现轻度减低；而在病程中晚期，双侧壳核对显像剂的摄取均明显减低（见图2）。但在使用功能显像评估神经保护疗法疗效的试验中，出现了个别临床疑诊为帕金森病早期但影像学未发现突触末梢多巴胺能神经元功能失调证据的患者。对这些患者的临床随访研究发现，其病情多呈无症状持续进展，多巴胺能药物的疗效不确切，18F-FDG显像也未见明显异常。近期有研究认为，他们中的部分患者可能是肌张力障碍性震颤被误诊为帕金森病震颤。多项研究显示，18F-FDG PET代谢显像和双半胱乙酯灌注显像在非典型帕金森综合征的鉴别诊断方面有着较高的应用价值。原发性帕金森病患者表现出特异性的脑代谢模式，即PDRP模式，表现为苍白球、丘脑、脑桥和小脑等脑区的代谢增高和前运动皮质、后顶叶皮质的代谢减低（见图3）。帕金森病患者的PDRP表达值较健康对照显著升高，且PDRP表达值与患者统一帕金森评估量表评分呈显著正相关。多系统萎缩相关脑代谢模式的特点为双侧壳核和小脑代谢减低；而进行性核上性麻痹相关脑代谢模式的特点为双侧前额叶内侧部、前额叶腹外侧部、眶额回、尾状核、内侧丘脑和中脑的代谢减低。三、病情监测
多巴胺能系统显像用于监测帕金森病患者病情进展的价值备受争议。尽管有研究认为，纹状体多巴胺能神经元的末梢功能与病程呈负相关，但更多的临床试验则显示，DAT摄取率在运动症状改善的同时，却仍在迅速下降。因此，临床迫切需要寻找新的影像学标志物来评估帕金森病患者的病情进展。脑葡萄糖代谢显像可用于帕金森病患者疾病进展的监测。Huang等对15例早期帕金森病患者，在基线水平、24个月和48个月时分别进行1次18F-FDG PET检查，结果显示，随着病情的进展，其丘脑底核、内侧苍白球、背侧脑桥和初级运动皮质区域的葡萄糖代谢增加，而前额叶和顶叶下部皮质的葡萄糖代谢减少，PDRP表达值与病程的进展呈线性相关，并与统一帕金森评估量表评分显著相关。同时，该研究还发现，帕金森病认知相关脑代谢网络模式评分在认知功能良好、轻度认知障碍及帕金森病痴呆患者中呈梯度升高，提示PD认知相关脑葡萄糖代谢模式（PD related cognitive pattern，PDCP）可用于患者认知功能进展的监测与评估。Mure等分析了同一组患者的PD震颤相关脑葡萄糖代谢模式（PD tremor-related pattern，PDTP）表达值随病程进展的变化情况，发现PDTP表达值随病情进展而逐渐增高，并与患者震颤临床评分间的相关度良好。由此可见，PDRP、PDCP、PDTP可相对客观地监测患者运动症状、认知功能及震颤症状的进展（见表1）。四、疗效评价
功能显像还可用于评估治疗效果。脑深部电刺激术用于缓解帕金森临床症状疗效确切，广受认可。葡萄糖代谢显像提示，丘脑底核脑深部电刺激术和内侧苍白球脑深部电刺激术治疗都能使患者的PDRP表达值较治疗前显著降低。Asanuma等对比了丘脑底核脑深部电刺激术与左旋多巴治疗的疗效，结果显示2组患者功能显像的改善脑区大体一致。脑深部电刺激术开机和关机的对比测试也显示，患者血流灌注的改善与电刺激显著相关。多巴胺能药物可显著并持续缓解帕金森病患者的运动症状。总体而言，多巴胺类制剂可纠正帕金森病患者功能影像学的异常表现。功能网络连接性的研究也显示，帕金森病患者存在皮质下区域和广泛皮层的连接受损，而左旋多巴治疗能够部分纠正这些异常。然而，脑内不同多巴胺能神经元末梢的退行性变程度并不一致，而多巴胺能替代疗法可能会对受累较轻的通路造成不利影响。Cools等的研究显示，反转学习能力同伏隔核相关，患者在未行多巴胺替代治疗时反而测试结论更优，提示过量多巴胺能药物也会对某些认知领域造成不利影响。此外，既往也有研究提示，过量多巴胺受体激动剂的使用是导致冲动控制障碍的原因之一。干细胞来源的多巴胺能神经元移植治疗在经历20余年的临床研究后，目前疗效仍不确切。几项规模较小的临床试验提示，受体移植物能够顺利成活并发挥临床疗效，表现为患者统一帕金森评估量表评分的改善、药量的减少及18F-多巴摄取率的升高，突触后膜11C-雷利必得（11C-raclopride，11CRAC）的显像也提示移植物植入后内源性多巴胺的释放增加，发挥临床疗效。然而，随后进行的双盲对照临床试验却无法重复验证之前得出的结论。研究显示，尽管患者在18F-多巴功能显像上出现了影像学意义的症状缓解，但临床症状的改善几乎可以忽略不计。未来研究应当着眼于受试者的筛选，相对年轻的受试者获益的可能更大。此外，移植物还会带来剂末异动的不良反应，目前机制仍不明，因此关于干细胞移植的安全性和可行性还需要进一步研究验证。功能显像可在活体内的分子水平上，评价脑葡萄糖代谢、脑血流灌注、转运体及受体分布、神经递质活动、异常蛋白沉积及炎性病理反应等重要功能，为更深入地探究帕金森病的病理生理机制提供了有益的帮助。
一、异动机制的研究
11C-RAC是突触后膜D2受体的显像剂，该显像剂可用于评估内源性多巴胺的释放量。Pavese等的研究发现，患者少动症状的改善与11C-RAC所反映的纹状体多巴胺释放量密切相关，而晚期帕金森病患者突触间隙的多巴胺波动异常显著，显示神经末梢储存多巴胺的能力下降，表现为剂峰多巴胺浓聚和剂末多巴胺释放量的骤然减少，这可能是造成晚期帕金森病患者症状波动的原因之一。同时研究还发现，患者剂峰异动的严重程度与纹状体多巴胺递质水平呈正相关。另一项研究也得出了同样的结论，在服用左旋多巴1h后，异动患者11C-RAC的结合率显著下降，说明内源性多巴胺在突触间隙骤然增加，与11C-RAC形成竞争性抑制的作用，突触间隙多巴胺的过量浓聚可能是造成剂峰异动的原因之一。其他非多巴胺能通路也可能参与了异动的发病，11C-二丙诺啡可与阿片类受体非特异性结合。Piccini等的研究发现，帕金森病异动患者的11C-二丙诺啡的结合率在纹状体、丘脑和前扣带回明显降低，反映内源性的类阿片活性肽增加，而阿片类活性肽参与了多巴胺的释放和调控，可能在异动的发展中起到一定作用。Ramlackhasingh等采用PET研究腺苷A2A受体，发现帕金森病异动患者纹状体A2A受体的分布较非异动患者及正常对照者显著增加，提示腺苷A2A受体也可能在异动的发病中起到一定作用。二、不同帕金森病型（早发、晚发型）的多巴胺转运体显像特征
根据起病年龄的不同，帕金森病可进一步分为早发型帕金森病和晚发型帕金森病患者，二者在临床症状特征、对药物的反应和预后上都有所不同。11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-（4-F-苯基）托烷（11CCFT）-DATPET显像显示，早发型帕金森病患者的尾状核功能保存较好，壳核多巴胺能受损较重；而晚发型帕金森病患者的纹状体多巴胺能受损程度则较一致。上述不同提示，早发、晚发帕金森病亚型间的多巴胺能受损模式存在差异，壳核多巴胺能受损程度与帕金森病运动症状严重度相关，尾状核受损程度与年龄相关。三、小胶质细胞显像和炎症病理研究
神经系统受到损伤后所引发的炎性病理反应，参与了帕金森病和帕金森综合征病理过程的启动、进展及结局。在神经系统发生炎症或损伤时，小胶质细胞激活，释放多种炎症因子，这些炎症因子能导致多巴胺能神经元退行性变，甚至死亡。转位蛋白可作为小胶质细胞激活的标志物。Ouchi等对早期帕金森病患者进行11C-PK11195 PET显像发现，中脑显像剂的结合率与健康对照者相比有显著增加，并与患者临床症状的严重程度呈正相关。影像学显示的炎性损伤范围与尸检研究显示的小胶质细胞分布大体一致。研究也证实，激活的小胶质细胞在帕金森病症状前期就大量存在，提示炎性损伤发生于帕金森病的早期阶段。以PET/SPECT为代表的功能影像学技术能够在分子水平上探究活体内小分子的分布和代谢水平。不仅能帮助发现多巴胺能系统的异常，还能对帕金森症候群患者进行更精确的鉴别诊断，并进行早期诊断和疾病进展监测。合理选用显像剂亦有助于探究运动和非运动并发症背后的病理生理机制，为药物靶点和新型干预措施的研发提供参考。因此，我们应当善用功能显像，助力临床科研。诊断学理论与实践 2016年4月第15卷第2期
作者：王坚 刘振洋（复旦大学附属华山医院神经内科）
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