PD-1抗体是最成功的癌症免疫疗法药物之一,目前已被FDA批准用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌等在内的多个适应症。然而,这类免疫检查点抑制剂也有它的局限。目前,仅约有15%-25%的患者能够响应这类药物。
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那么,如何让PD-1抗体能够造福更多的患者群体呢?联合治疗被认为是一个重要的策略。不过,究竟用PD-1抗体与哪种疗法联合?用药时间、顺序以及剂量等如何确定?目前业界正在摸索这些问题的答案。在不同的组合策略中,免疫检查点抑制剂之间的联合是一个重要分支。
免疫检查点抑制剂发挥抗癌作用是通过激活抗肿瘤免疫反应。其中,T细胞在对抗癌症的免疫防御机制中扮演着重要角色:它们通过识别肿瘤抗原,然后被激活、传播,最终消灭癌细胞。T细胞的激活受T细胞、树突状细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境中巨噬细胞上配体-受体相互作用的调节。这些受体-配体对(receptor-ligand pairs)也就是免疫检查点。
参与调节抗肿瘤免疫反应的免疫检查点分子(图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)
与包括CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等在内的抑制性受体(作用是抑制T细胞的功能)相对的,还有一类激动性受体(如CD28、OX40、4-1BB、CD40等)参与了T细胞功能的调节。与抑制性受体的“刹车”功能相反,激活性受体的作用可比作汽车的“油门”。理论上说,一边松开“刹车”,一边加大“油门”,汽车会跑的更快,相对应的,也就是T细胞的抗肿瘤活性会更强。因此,免疫检查点抑制剂(如CTLA-4抗体、PD-1抗体)和免疫激动剂(如OX40抗体)的联合治疗策略是目前的一个重要研究方向。
尽管从理论上说,这种联合策略应该会带来更好的抗癌效果,但近日发表的两篇论文却给这种组合疗法的开发提出了重要的“警示”。
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8月28日,发表在Clinical Cancer Research杂志和Cancer Immunology Research杂志上的两项研究发现,在小鼠研究中,OX40抗体与PD-1抗体同时给药(concurrent administration)削弱了前者的作用,进而导致治疗效果不佳。
论文一:Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40 | Clinical Cancer Research
具体来说,在“论文一”中,研究人员发现,用抗OX40疗法和抗PD-1疗法同时治疗(concurrent treatment)携带对抗PD-1疗法不起反应的肿瘤的小鼠,抑制了OX40抗体的治疗效果,产生了让小鼠昏睡的细胞因子风暴样事件(cytokine storm-like event),导致小鼠脾脏肿大,以及T细胞上免疫检查点蛋白CTLA-4 和TIM-3(都是抑制性受体)水平的增加。
不过,值得一提是,“论文一”同时证实,先用抗OX40治疗,再接着用抗PD-1治疗显著增加了组合疗法的疗效,导致肿瘤进展延迟,包括有约30%的小鼠肿瘤完全消退。在这种人类乳腺癌模型中,这是前所未有的。
论文二:Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis | Cancer Immunology Research
在“论文二”中,研究人员测试了OX40抗体与PD-1抗体组合疗法不同治疗顺序的抗肿瘤效果。结果发现,在携带肿瘤的小鼠中,同时(simultaneous)使用抗PD-1和抗OX40疗法抑制了抗OX40疗法的疗效。这种组合疗法的有害作用是诱导了抗原特异性T细胞死亡(antigen-specific T-cell death)。
此外,与“论文一”结果不同的是,在“论文二”中,先用抗OX40疗法,再用抗PD-1疗法的联合治疗策略的疗效并没有优于单独使用抗OX40疗法的疗效。
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