神经小胶质细胞，不甘平凡的免疫效应细胞
——炎症与抑郁症关联性又添新证
编者按：
抑郁症与多病共患是临床上面临的重要问题，多种类型疾病（如免疫性疾病、癌症、心血管疾病、糖尿病等）常伴随抑郁、焦虑等精神症状或疾病，这在一定程度支持了多系统参与抑郁症等疾病的发生发展调控的观点。本期关注免疫系统与抑郁症关联研究新进展。
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）是一种不可治愈的自身免疫疾病。研究发现，高达75%的狼疮患者伴有神经精神异常症状，包括焦虑、抑郁、头痛、癫痫，甚至精神错乱。在一项最新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员阐明了这一机制，并且指出一种潜在的新药物保护大脑免受狼疮和其它的中枢神经系统疾病的神经精神影响，也为抑郁症发生发展的神经免疫学发病理论提供了有力证据。相关研究结果于6月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Microglia-dependent synapse loss in type I interferon- mediated lupus”。论文通信作者为波士顿儿童医院细胞与分子医学项目研究员Michael Carroll博士。
很长一段时间，对于抑郁症的研究，人们把绝大部分的精力和目光投向中枢神经系统，对机体的其他系统关注较少；细胞层面主要是神经元（neuron），对神经元之外的其他神经细胞关注过少。抑郁症发生发展的神经免疫系统异常假说已经得到越来越多的证据支持，一方面，抑郁症的发病过程往往伴随着外周和中枢炎性介质的显著改变，同时，抗炎策略对抑郁症症状改善也有显著的缓解
图1. 参与抑郁症发生发展的神经免疫轴。
自主神经系统连接免疫器官和中枢神经系统，负责机体稳态和炎性调控功能。
图2. 中枢神经系统的胶质细胞和神经元
在中枢神经系统，除了神经元细胞以外，还存在着大量的默默无闻的守护者，那就是神经胶质细胞。神经胶质细胞包括脑和脊髓中的星形胶质细胞（Astrocyte）和少突胶质细胞（Oligodentrocyte)、小胶质细胞等。神经胶质细胞分布在神经元之间，形成网状支架。其数量比神经元多10-50倍。经典的证据证实它们参与神经元的活动，对神经元具有支持、保护、营养、形成髓鞘和修复等多种功能（你真的相信， 神经胶质细胞数量如此巨大，功能如此简单，心甘情愿做个配角？我迷惑了…… ）。可以理解，这些传统观点受到越来越多的质疑和挑战。
小胶质细胞大约占大脑中的神经胶质细胞的20%。小胶质细胞(microglia)不停地清除着中枢神经系统中的损坏的神经，斑块及感染性物质。小胶质细胞作为常驻中枢神经系统的免疫效应细胞，是中枢神经系统中的第一道也是最主要的一道免疫防线。（你有没有想过，万一小胶质细胞罢工了，会是什么样子呢？）越来越多的研究发现，小胶质细胞的功能失常会引起一系列的连锁放大反应，首当其冲的就是神经元及其参与的各种神经调控功能，随之而来的就是诸如神经退行性疾病、神经精神疾病的发生和加重。最近发表在《Neuropsychopharmacol》的文章提示，小胶质细胞特异表达的转录信号转导和活化因子3（STAT3）介导了小胶质细胞-神经元互作调控抑郁症的发生发展。
当然，其他胶质细胞也不甘示弱，南方医科大学高天明教授和朱心红教授领衔的研究团队曾于2013年在世界顶级科学杂志《Nat Med》上发表文章称，星形胶质细胞（astrocyte）释放的ATP（三磷酸腺苷）有着快速抗抑郁作用。（ATP, 哪路神仙？学名叫做三磷酸腺苷，细胞内举足轻重的能量小分子。举个例子，如果我们脑组织是个汽车发动机， ATP很可能就是汽油。——我的思路又跑到能量代谢去了）
图3. 特异性敲除小胶质细胞STAT3的小鼠表现出抗抑郁和抗焦虑效应
我总是思维奔逸，还是回到这篇文章。Carroll团队发现，相比于未接受药物注射的小鼠，在狼疮模型小鼠体内，通过注射阻断1型干扰素α受体的药物anti-IFNAR确实发挥了神经保护作用，阻止突触丢失，与精神疾病相关联的行为征兆（如焦虑和认知缺陷等）减少了。
图4. anti-IFNAR治疗显著改善小鼠认知和焦虑相关行为缺陷
这项研究的意义并不局限于狼疮，这是因为炎症是很多疾病和症状（包括阿尔茨海默病、病毒感染和慢性应激）的基础。忽然， 我的脑海中出现了“系统整合”、“能量代谢”等词汇，构思中……
参考文献
▲Allison R. Bialas, Jessy Presumey, Abhishek Das et al. Microglia-dependent synapse loss in
type I interferon-mediated lupus. Nature.
doi:10.1038/nature22821；
▲Cao X, Li LP, Wang Q, et al. Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors. Nat Med. 2013 Jun;19(6):773-7. doi:
10.1038/nm.3162.；
▲Wohleb ES, Franklin T, Iwata M, Duman RS. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nat Rev Neurosci. 2016 ,17(8):497-511.doi:10.1038/nrn.2016.69；
▲ Allison R. Bialas, Jessy Presumey, Abhishek Das, et al. Microglia-dependent synapse loss in type I interferon-mediated lupus. Nature. doi:10.1038/nature22821；
▲ Hodes GE, Kana V, Menard C,et al. Neuroimmune mechanisms of depression. Nat Neurosci. 2015 Oct;18(10):1386-93. doi: 10.1038/nn.4113.；
▲ Kwon SH, Han JK, Choi M, et al. Dysfunction of Microglial STAT3 Alleviates
Depressive Behavior via Neuron–Microglia Interactions. Neuropsychopharmacology advance online publication, 7 June 2017; doi:10.1038/npp.2017.93；
文字：史海水
编辑：史海水、史路玲
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