重症肌无力、特发性甲状旁腺功能减退症和成人隐匿性自身免疫糖尿病均为少见的自身免疫性疾病。本文报道1例同时患上述3种自身免疫性疾病患者的临床资料。
正文
患者男性，58岁。因'双眼睑下垂2年，双下肢无力1年，构音不清2个月'，于2016年1月15日入院。患者2014年2月出现左眼睑下垂，伴复视，2个月后出现双眼睑下垂，症状晨轻暮重，有易疲劳现象；2015年1月出现双下肢无力，11月出现构音不清、咀嚼吞咽困难，复视消失。外院检测血清乙酰胆碱受体抗体(AchR－Ab)、肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK－Ab)、连接素抗体(Titin－Ab)、兰尼碱受体抗体(RyR－Ab)、乙酰胆碱酯酶抗体(AchE－Ab)均阴性。既往史：2011年发现血钙降低(1.87 mmol/L，正常值范围2.02～2.60 mmol/L)，2013年出现全身发紧、食欲减退、睡眠障碍、乏力、多汗等症状，诊断为抑郁症，应用抗抑郁药物治疗半年，症状改善不明显，2014年开始口服补钙(钙尔奇D 1片/d)，未监测血钙水平。2012年出现口渴、消瘦等症状，2013年就诊检测空腹血糖7.3 mmol/L，餐后2 h血糖12.0～18.5 mmol/L，诊断为2型糖尿病，口服二甲双胍片0.25 g/次、3次/d治疗，2014年加服阿卡波糖片50 mg/次、3次/d，自诉血糖控制可。否认糖尿病家族史。入院体检：身高174 cm，体质量71 kg，毛发稀疏。束臂加压试验(Trousseau征)阳性。神经系统查体：双眼球左右运动受限；双上肢肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力5级；肌张力正常；双上肢腱反射活跃，双下肢腱反射未引出；共济运动基本正常。深、浅感觉正常。双侧病理征阴性。新斯的明试验阳性(眼外肌改善率100%，双下肢疲劳试验无改善)。重复神经电刺激：右腋神经、双面神经(眼支)低频波幅衰减>15%，高频未见明显递增；单纤维肌电图：平均颤抖(Jitter)值42 μs，纤维密度为1.0。根据患者典型临床特征、新斯的明试验阳性和神经电生理学特征，诊断为重症肌无力(MG)，改良Osserman分型Ⅱb型，美国MG协会(MGFA)分型Ⅱa型。入院时检测血钙1.32 mmol/L(降低)、血磷2.07 mmol/L(升高)，肌酸激酶(470 U/L)和乳酸脱氢酶(LDH，341 U/L)水平均升高，肌酸激酶同工酶(CK－MB)水平正常。全段甲状旁腺激素测定<3.0 ng/l(参考值范围10～69="" ng/l)，25－羟基维生素d="" 42.4="" μg/l；检查骨密度正常；甲状腺及甲状旁腺ct检查未见占位病变；甲状旁腺核素检查显像未见明确功能增高的甲状旁腺组织；头颅ct检查脑组织未见异常钙化灶，诊断为特发性甲状旁腺功能减退症(ihp)。为除外其他自身免疫性疾病，检测抗甲状腺微粒体抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体等均为阴性；酶联免疫法检测胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阳性，胰岛素自身抗体阴性，结合患者糖尿病病史及住院期间空腹血糖5.5～6.5="" mmol/l、餐后2="" h血糖6.6～9.6="">
入院后予嗅吡斯的明90 mg/次、4次/d治疗2周，1月28日患者眼睑下垂、眼球运动受限、构音不清、吞咽困难症状明显缓解，双下肢无力未改善。为除外其他神经肌肉疾病行肌电图检查，示周围神经病变(包括神经根)；腰椎MRI检查示L5～S1椎间盘突出合并椎管狭窄，考虑为腰骶神经根病变；2月23日行左肱二头肌活检，示骨骼肌呈轻微病理改变。患者胸部CT提示胸腺区域高密度影，胸外科医师会诊考虑胸腺增生可能，对于成年全身型MG患者如伴有胸腺异常，应积极早期胸腺摘除治疗。于3月14日行胸腺扩大切除术，术后病理示萎缩胸腺组织，无淋巴组织增生。术后第5天眼睑下垂改善，双下肢疲劳试验仍未改善。另外，在治疗MG的同时给予补钙治疗，1月18日开始予碳酸钙750 mg/次、3次/d。1月29复查血钙仍较低(1.37 mmol/L)，加用骨化三醇0.25 μg/次、2次/d。治疗2月后(3月24日)血钙升至2.13 mmol/L，血磷降至1.81 mmol/L，肌酸激酶降至36 U/L。患者全身发紧、食欲减退、睡眠障碍明显改善，双下肢疲劳时间恢复正常。结合患者临床症状及血钙和肌酸激酶的关系，考虑双下肢无力主要原因是IHP导致的低钙性肌病而非MG。患者胸腺切除术后第14天再次出现左眼睑下垂，开始他克莫司1 mg/次、2次/d治疗，血药浓度6.8 μg/L，3个月后门诊随诊其眼睑下垂症状好转。1年后(2017年3月24日)随访患者眼睑下垂较前明显改善，偶感全身乏力，血钙1.96 mmol/L、血磷1.70 mmol/L。
讨论
MG是一种神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病，常合并其他自身免疫疾病，MG合并IHP的病例鲜有报道。1976年斉藤[1]首次报道日本同一家系中母亲患MG，儿子患IHP，提出一种或几种自身免疫性疾病出现在同一家系中可能与遗传因素有关。2011年国内学者欧昶毅等[2]报道2例MG伴IHP。目前研究认为，IHP和MG发病机制中均涉及T细胞的激活及相关抗体的产生，两者可能有相关的发病机制和易感因素。
IHP为罕见的内分泌疾病，是非继发性或获得性的甲状旁腺分泌甲状旁腺素不足的一组疾病。IHP临床表现多样，典型表现为手足搐搦、癫痫样发作等。头CT扫描可见颅内多发对称性钙化，文献报道IHP患者基底节钙化发生率为73.8%[3]。低钙性肌病是IHP罕见并发症，常有肌酸激酶、LDH升高，主要机制是低钙血症导致细胞膜通透性增加，肌酶从细胞中漏出[4]。低钙肌病的肌电图和肌肉活检为非特异性、非炎性改变，易被误诊和漏诊。IHP的病因尚不明确，可能与自身免疫有关。另外，甲状旁腺和胸腺解剖与胚胎发育关系密切，胸腺组织是甲状旁腺瘤最常见的异位部位[5]，故MG合并血钙异常者需同时检查胸腺和甲状旁腺。
LADA以胰岛β细胞出现缓慢的自身免疫损害为特征，常合并其他自身免疫性疾病，也可作为自身免疫性多发性内分泌腺病综合征(APS)的一个组分[6]。自身免疫病有共同的遗传和免疫学基础，加上免疫泛化可能造成自身免疫病重叠发病。MG为自身免疫病，可为APS的一部分也可继发于APS[7]。Fraenkel等[8]报道1例肾癌患者使用IL－2后继发MG、肌炎、LADA，认为IL－2打破了自身免疫的平衡，自身免疫增强导致并发多种自身免疫病。
回顾本病例，MG无法解释患者双下肢的肌肉病变，而其主要原因是低钙性肌病，给予综合治疗后症状均明显好转。故对临床症状复杂而不典型的患者，一种疾病不能解释所有临床表现时应考虑有无共存疾病，综合诊治。MG的治疗常采用糖皮质激素，而糖皮质激素会加重低血钙和高血糖。因此，对合并IHP和LADA的MG患者应用糖皮质激素时，应监测血钙和血糖，及时调整补钙和降糖方案。
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