非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是一类因良好的抗炎、解热、镇痛作用而在全世界范围内被广泛使用的处方或非处方药。目前该药被广泛应用于风湿性疾病、类风湿关节炎、各种急慢性疼痛、手术后镇痛、急慢性发热的治疗。近年来研究者又发现其在肿瘤的化学预防中也起到一定的作用。长期、大量使用NSAIDs可出现胃肠道反应、肝肾功能损害、血液学异常、皮肤异常反应等不良反应，亦与中枢神经系统关系密切。我们就NSAIDs在中枢神经系统疾病防治方面的作用及中枢神经系统不良反应作简单综述。
在生物体内，以磷脂形式存在于细胞膜上的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），在细胞受到刺激时，于一系列酶的作用下进行代谢，生成类花生酸类物质，从而参与机体炎症、发热、疼痛、血栓等多种生理、病理过程。其主要通过环氧化酶途径代谢成为前列腺素、前列环素和血酸素A2，通过脂加氧酶途径代谢成为白三烯和脂氧素。NSAIDs的作用机制基本相同，主要是通过与环氧化酶结合，掩盖酶的活性中心，从而阻断AA转化为类前列腺素物质的代谢过程，因而发挥抗炎、解热和镇痛作用。而环氧化酶/5-脂加氧酶双重抑制剂通过阻断炎症介质前列腺素和脂氧素的合成，达到抗炎的作用。另外NSAIDs也有减少自由基的产生，抑制黏附分子表达，减少促炎因子，改变淋巴细胞活性，改变细胞膜功能的作用。NSAIDs尚有抑制癌症基因活化、诱导凋亡基因表达的独立于抑制环氧化酶抗炎作用的抗肿瘤作用。
环氧化酶有两种同工酶-环氧化酶1和环氧化酶2。环氧化酶1在很多正常的细胞和组织中表达，生成的前列腺素类物质在胃肠道和肾脏的保护、巨噬细胞的分化和血小板聚集等生理过程中发挥重要作用。环氧化酶2则通过细胞因子和其他炎症性介质的刺激，主要在炎性和免疫细胞中表达，其在损伤部位活化，促进炎症、发热、疼痛及肿瘤的发生。环氧化酶的两种亚型在外周组织中的作用已被了解，其在中枢神经系统中的作用也在逐渐得到关注。中枢神经系统的多种细胞在特殊情况下都能表达环氧化酶的两种亚型。环氧化酶1能在海马、皮质和皮质下核团的神经元、锥体细胞和颗粒细胞表达。环氧化酶2在皮质的表达比在皮质下表达更常见。除了神经元，神经胶质细胞（包括小胶质细胞和星形胶质细胞）也能观察到两种环氧化酶亚型的表达。
NSAIDs通常被作为一类药物来描述。然而，这些成员之间又存在一些显著的不同。按其对环氧化酶、脂加氧酶代谢途径作用强度的不同为环氧化酶抑制剂、环氧化酶/脂加氧酶双重抑制剂。环氧化酶2特异性抑制剂、5-脂加氧酶/环氧化酶2双重抑制剂、一氧化氮释放型NSAIDs等制剂是近期研发的新型NSAIDs，与传统的NSAIDs相比，具有活性程度高、选择性强、不良反应低的优点。另外，阿司匹林作为一种经典的和应用最广泛的NSAIDs，以一种不可逆的方式抑制环氧化酶，因此，经常同其他竞争性的、可逆的抑制剂相区分。
（一）NSAIDs与脑卒中
低剂量阿司匹林在缺血性卒中二级预防中的作用已得到广泛认可，其在缺血性卒中一级预防中的作用尚存在争议。最近Rist等进行的女性健康研究共纳入39876名年龄≥45岁的健康女性，随机给予阿司匹林100mg（隔日1次）或安慰剂治疗，随访10年。其结果显示，与安慰剂组相比，阿司匹林组受试者缺血性卒中风险下降24%、短暂性脑缺血发作风险下降22%，表明健康女性可以从长期服用低剂量阿司匹林中获益的，证实了阿司匹林的一级预防作用。Xie等系统回顾分析了14项阿司匹林一级预防的临床研床研究，结果发现阿司匹林可以减少人群缺血性卒中和全因死亡率。有研究显示，同为NSAIDs的布洛芬能干扰低剂量阿司匹林的抗血小板作用。
不同于阿司匹林在缺血性卒中及血管性事件中的作用，其他非阿司匹林NSAIDs因抑制了内皮细胞前列腺素的合成，导致了血栓前的状态。另外，其通过升高的血压，继发肾脏的影响导致钠和水的潴留，从而增加了脉管性疾病的风险。研究显示，非选择性环氧化酵抑制剂双氯芬酸显著地增加了缺血性卒中的风险，尤其在大量、长期应用时。2008年发表的一项包括33606例年龄在50-84岁患者的的回顾性队列研究，受试者分别接受塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和吲哚美辛治疗，结果表明应用罗非昔布和伐地考昔两种选择性环氧化酶2抑制剂可增加卒中风险。一项针对观察性队列研究或病例对照研究的荟萃分析显示，双氯芬酸和罗非昔布是最易增加缺血性卒中风险的药物。
阿司匹林的不良反应通常发生在大剂量时，低剂量阿司匹林与较小的不良反应相关。尽管低剂量阿司匹林有好的风险-效益比，但其严重出血并发症的风险（包括脑出血）也是轻微增加的，这可能和其他抗血栓药的应用有关。阿司匹林在减少人群缺血性卒中和全因死亡率的同时增加了脑出血。最近一项纳入10项研究的有关出血性卒中的系统性回顾和荟萃分析结果显示，NSAIDs的使用和出血性卒中风险增加可能有关（RR=1.09，95％CI，0.98-1.22），进一步分析显示，双氯芬酸和美洛昔康明显增加出血风险（RR=1.27，95％CI，1.02-1.59和RR=1.27，95％CI，1.08-1.50），罗非昔布的出血风险也增加（RR=1.35，95％CI，0.88-2.06），但差异无统计学意义。
亦有针对高风险脑血管病患者的研究。最近公布的一项中国台湾地区的研究，调查了高风险脑血管病患者NSAIDs短期（定义为30d）应用与脑卒中的关系，共包括了1653例高血压患者，结果显示，卒中前30d内使用NSAIDs使缺血性卒中的风险增加了1.57倍，但没有增加出血性卒中风险；亚组分析显示，非选择性NSAIDs显著增加缺血性卒中风险。而应用抗凝血药的高血压女性患者出血性卒中风险增加。传统NSAIDs可增强华法林及其他抗凝药的抗凝血作用，导致出血性事件的发生，包括脑出血。
（二）NSAIDs与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
神经炎症在AD发病机制中的作用一直备受关注。大量的临床和实验室研究证实，AD的发生、发展存在炎性过程，但其是AD发生、发展的有益或有害因素目前还不清楚。有关NSAIDs与AD关系的研究文献，结果并不一致。
迄今，有NSAIDs的使用与痴呆的发生及认知功能的下降没有关联性的研究结论。但多项流行病学研究显示，NSAIDs能够显著降低AD的风险性或推迟AD的发病。与大多数的流行病学研究结果不同，NSAIDs抗AD的临床研究结果未显示其对AD有保护作用。Jaturapatporn等对阿司匹林、甾体抗炎药、传统NSAIDs、选择性环氧化酶2抑制剂等4类药物治疗AD的文献进行了再评价，最后得出的结论是阿司匹林、甾体抗炎药、传统NSAIDs、选择性环氧化酶2抑制剂等均没有延缓AD患者认知功能的衰退，也没有改善AD的其他行为特征，如抑郁、生活质量等。
流行病学与临床研究结果不一致的原因，考虑首先可能是因为大部分临床试验是针对老年痴呆病患者的治疗结果，这些患者神经退行性改变已经很严重，NSAIDs不足以减轻炎性反应，甚至可能因为长期抑制小胶质细胞的活性而加重病情。只有在症状出现之前长期应用NSAIDs，才可延缓或防止AD的发生。其次，治疗药物的选择也会影响对治疗AD效果的判定，因为目前还不知道哪类NSAIDs对于预防或治疗AD更加有效。另外，治疗周期的选择、药物不良反应的影响、认知功能的界定均可能否定NSAIDs对AD的治疗作用。与其他类型痴呆的鉴别亦为可能的影响因素，有研究显示口服水杨酸类药物可以增加血管性痴呆的危险性。
发表于2009年的一项研究分析了2736名平均年龄75岁的健康老年人的数据，进行了12年的跟踪随访，得出NSAIDs不会降低痴呆症的患病风险的结论。事实上过多使用此类药品可能增加认知功能衰退的风险。与此结果相一致，最近公布的一项以人群为基础的纵向研究，收集了20年期间的数据，分析了阿司匹林、非阿司匹林类NSAIDs与认知损害事件之间的关系，结果显示NSAIDs没有保护性作用。相反，使用阿司匹林者有更高的认知损害风险。
（三）NSAIDs与头痛
药物过度使用性头痛（medication overuse headache，MOH）是一种继发性的慢性头痛类型。MOH确切发病机制不明，目前认为其发生可能和遗传及行为因素、皮质扩布性抑制、三叉神经血管系统功能改变、神经递质的异常等有关。Katsarava和Obermann通过对MOH流行病学资料进行系统回顾，发现MOH在一般人群中的患病率为1％-2％。MOH的原发头痛形式65％为偏头痛，而有效的急性期处理是防治头痛慢性化的关键措施。在每月小于10d的偏头痛患者中应用NSAIDs（主要为阿司匹林和布洛芬）是有保护性作用的。NSAIDs被推荐为治疗偏头痛急性发作的一线用药，亦是儿童及青少年头痛的一线治疗药物。在MOH患者撤药过程中，短期应用吲哚美辛和酮咯酸亦被推荐用于缓解戒断症状。
但在每月头痛天数大于10d的偏头痛患者中，NSAIDs可以增加患慢性头痛的风险。目前NSAIDs是最常见的引起MOH的药物，通常认为MOH和大量使用NSAIDs有关。每个月使用NSAIDs超过15d，连续使用超过3个月的慢性偏头痛即被定义为MOH。
（四）NSAIDs与脑肿瘤
目前大量的研究显示NSAIDs对全身多部位肿瘤如结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等有潜在的化学预防作用。
环氧化酶2被发现在脑膜瘤和胶质瘤中过度表达。选择性环氧化酶2抑制剂在体内及体外试验中都显示对这两种亚型的肿瘤有抑制作用，尤其是昔布类，其可能通过环氧化酶依赖途径和非环氧化酶依赖途径（包括诱导凋亡、抑制细胞增殖、PG诱导的免疫抑制、影响血管发生）发挥化学预防作用。但有关NSAIDs与脑胶质瘤风险的流行病学及临床研究结果多不一致。而其与脑膜瘤的相关性的研究资料较为匮乏。Bannon等发现非阿司匹林类NSAIDs的使用可增加脑膜瘤发生的风险。
最近的一项针对NSAIDs的使用和脑肿瘤风险的荟萃分析纳入了10项流行病学研究数据，包括10555例肿瘤患者；结果显示，和未使用NSAIDs者比较，NSAIDs的应用未显示和脑肿瘤发生存在明确关系，以后尚需就药物剂量、使用频率、使用时间进行更深入研究。
（五）NSAIDs与神经精神障碍
有研究显示，炎性状态和抑郁风险的增加有关，因其抗炎机制，NSAIDs可能成为一种辅助的抗抑郁治疗选择。乙酰水杨酸单药治疗和终生的抑郁症患病风险降低有关，最近一项基于人群的队列研究显示小剂量乙酞水杨酸对5-轻色胺再摄取抑制剂而言，是一种安全、有效的辅助抗抑郁药。在辅助抗抑郁方面，塞来昔布是研究较多的另一种NSAID，多数研究显示其安全、有效，且认为相比于其他NSAIDs，其抗抑郁作用最为明显。另外，Fond等对抗炎药在主要精神障碍的辅助治疗作用的回顾佳分析中得出结论，多种NSAIDS 亦对精神分裂症和双向情感障碍有补助治疗作用。
而同时，神经精神不良反应亦为NSAIDs常见的一种中枢神经系统不良反应。既往有研究显示，NSAIDs的神经精精神反应居不良反应类型的第3位，且不仅发生在老年人身上，在各个其他年龄段患者中均有发生。来自不同病例报道的结果显示，NSAIDs能引起眩晕、抑郁、震恨、嗜睡、意识模糊、癫痫发作等，在所有接受NSAIDs治疗的患者中，这些神经、精神不良反应发生率为1%-4%，而以吲哚美辛的此类不良反应最为常见，且吲哚美辛的多数不良反应是剂量依赖性的，推荐低剂量短期应用。2016年Randles等公布了一项安慰剂双盲对照研究的试验结果，显示对乙酰氨基酚能抑制人们对错误的意识，而这可能影响人们日常生活中的认知控制能力。
（六） NSAIDs与无菌性脑脊髓膜炎
无菌性脑脊髓膜炎是一种类似于中枢神经系统感染的少见状况，目前研究发现NSAIDs、抗生素、免疫抑制剂及抗癫痫药与其有关，自从1978年报道的1例由布洛芬引起的无菌性脑脊髓膜炎，此后由NSAIDs包括布洛芬、双氯氯芬酸、酮洛芬、舒林酸、萘普生、托美丁、塞来考昔、吡罗昔康、罗非昔布引起的无菌性脑脊髓膜炎被陆续报道。药物引起的无菌性脑脊髓膜炎临床表现包括：发热、头痛、颈部抵抗及精神状态的改变。脑脊液表现为以中性粒细胞为主的细胞数增高，蛋白水平的增高以及正常或低的葡萄糖水平。药物相关性脑脊髓膜炎预后良好，终止相关药物的应用后患者症状迅速缓解。既往病史、服药史、疾病发展过程、是否合并有其他器官系统疾病的活动及脑脊液检查结果有助于与其他潜在疾病引起的脑脊髓膜炎及传染性脑脊髓膜炎相鉴别。
并非所有的NSAIDs都能导致无菌性脑脊髓膜炎，而且一些不影响前列腺素合成的药物如抗生素、抗癫痫药等亦可引起，因此认为，无菌性脑脊髓膜炎的发生和抑制环氧化酶的前列腺素介导的机制无关。鉴于药物应用和临床症状出现之间短暂的时间关系，以及患者常合并的其他过敏反应的表现，推测可能的机制为IgE介导的I型过敏反应和可溶性抗原-抗体IgG或IgM复合物引起的III型过敏反应及抗原特异性的T 细胞反应。NSAIDs引起无菌性脑脊髓膜炎时，可能存在性别差异，其在女性中更常见。
尽管目前研究结果多不一致，但有很多研究显示NSAIDs对多种中枢神经系统病变是有益的。同时，其潜在不良反应或与其他药物的相互作用又可能对中枢神经系统产生损害。NSAIDs与中枢神经系统病变的关系复杂，今后尚需进行大量研究，来区分不同药物的不同作用特点，以充分发挥NSAIDs的中枢保护作用，尽量避免不良反应的发生。随着NSAIDs新剂型的研发以及临床和流行病学证据据的支持，NSAIDs将在中枢神经系统疾病防治方面发挥更大作用。
中华神经科杂志 2017年9月第50卷第9期
作者：李俊霞 陈春富（山东大学附属省立医院神经内科）
联系客服
