患儿女，41日龄，因“易激惹6d”于2017年4月天津市儿童医院神经内科住院。患儿易激惹、阵发哭闹，精神萎靡，睡眠不安，吃奶差，进行性加重，无抽搐，不伴发热、咳喘、吐泻。当地医院行头颅CT提示“双侧额、颞、顶、枕皮层下区、双侧桥脑、基底节区、丘脑多发性对称性低密度灶”（图1）。患儿为母亲第2胎第2产，胎龄39“周剖宫产出生，否认窒息史，出生体重3.0kg。父母健康，非近亲结婚；胞姐4岁，发育正常。入院体格检查：体重4.3kg，头围36cm，身长52cm，神志清楚，精神差，易激惹，面容正常，前囟平软，心、肺、腹查体未见异常，注视不良，听反应迟钝，颈软，四肢肌张力增高，双侧膝腱、跟腱反射活跃，双跖反射伸性，拥抱及握持反射（-）。辅助检查：电解质、血气分析正常，肝、肾功能正常，4次血乳酸6.19-3.18（正常0.5-2.2）mmol/L，血氨正常；染色体46、XX；血串联质谱分析（MS/MS）及尿气相色谱.质谱分析（GC/MS）未见特异性异常；氨基酸分析正常。脑脊液：外观清，压力50mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa），细胞及生化常规正常，乳酸1.54mmol/L。心电图、胸部x线片及腹部B超正常；脑电图：背景2-4Hz δ、θ波，双侧额、中央区棘波、尖波、尖-慢波；头颅磁共振成像（MRI）显示双侧丘脑、基底节区、脑干及双侧小脑、大脑半球白质区片状稍长T1、长T2信号影，于弥散加权（DWI）序列呈高信号（图2）；视觉诱发电位（VEP）双侧视P100未引出，脑干听觉诱发电位（BAEP）示右侧外周段异常、左侧脑干段异常，四肢神经电图、肌电图未见异常。
治疗及转归：入院后予口服硫胺素（维生素B1）6mg/（kg·d）及左卡尼汀、辅酶Q10等，静脉滴注能量合剂、银杏叶提取物注射液（商品名：金纳多）及脱水剂，维持内环境稳定，治疗第3天患儿易激惹状态好转，哭闹减少，吃奶、睡眠逐渐恢复正常，住院10d复查头颅MRI显示双侧基底节区软化灶，其余异常信号范围略缩小（图2），住院12d出院。出院后基因检查回报，发现患儿SLC19A3基因纯合变异：chr2：228566898（c.137T>C，p.Leu46Pro），为错义变异，其父母该位点均为杂合子（图3），该变异可能导致THTR2蛋白质功能受到影响，其致病性尚未见文献报道[参考数据库：人类基因突变数据库（HGMDPro）及PubMed]；线粒体基因检测未见异常。据基因结果及临床表型确诊生物素-硫胺素反应性基底节病（BTRBGD），予口服生物素3mg/（kg·d），硫胺素增至24ms/（kg·d）。患儿3月龄时因痉挛发作半个月再次入院，复查头颅MRI示双基底节软化灶、双侧丘脑区T1稍高信号（图2），复查BAEP正常、VEP双侧P100可引出，复查血乳酸正常，予口服托比酯、静脉滴注甲泼尼龙治疗，痉挛发作逐渐减少，住院2周出院。随诊到4月龄时，痉挛发作停止，患儿吸吮困难、肌张力增高。再次出院后随访半年，精神、运动发育仍落后，无抽搐发作，复查脑电图示背景慢波，可以见到多灶性痫性放电。
讨论
BTRBGD是一种罕见的常染色体隐性遗传病，与定位于染色体2q36.3上的SLC19A3基因突变有关。本病最早在1998年由沙特医生Ozand等报告。SLC19A3基因编码硫胺素转运蛋白-2（THTR2），THTR2是已知的硫胺素转运蛋白之一，主要介导硫胺素在肠道的吸收，硫胺素吸收之后转化为焦磷酸硫胺素，作为几个能量代谢关键酶的必需辅酶，参与到碳水化合物和氨基酸代谢产能的过程中。BTRBGD的发病与硫胺素缺乏导致的能量代谢障碍有关，因相似的临床症状及影像学特征，常被误诊为Leigh综合征。BTRBGD通常在儿童期起病，已报告的最小起病年龄为1月龄。临床过程分为3个阶段，第1阶段为亚急性脑病，常于发热或其他应激状态之后出现呕吐、意识障碍等；第2阶段为急性脑病，表现癫痫发作、锥体束征、锥体外系症状（肌张力障碍、吞咽困难、构音障碍）等；第3阶段为慢性或缓慢进展的脑病，表现缄默木僵状态，彻底丧失语言和理解能力，最终死亡。影像学表现具有特征性，见对称性尾状核、壳核血管源性水肿，还可以累及幕上、幕下皮质和脑干，多数病例在随访中出现基底节区萎缩或坏死。早期的治疗经验为单独给予大剂量生物素，治疗后可以逆转临床症状，但三分之一的患者会复发急性代谢危象。Tabarki等发现生物素和硫胺素联合应用的长期疗效并不优于单用硫氨素治疗，但可以缩短急性危象的恢复时间。仍不清楚为什么硫胺素转运子基因突变会对外源性生物素治疗有反应。当前推荐的治疗方案为生物素1-2mg（kg·d）和硫胺素10-40mg/（kg·d）。BTRBGD的预后取决于治疗的时机，未治疗或延迟治疗者多已死亡或遗留永久的神经功能障碍，在亚急性或急性脑病阶段及时治疗症状可以在数日内恢复，患者维持稳定的代谢状态，部分遗留轻度的神经功能后遗症。本例患儿在予以生物素并增加硫胺素剂量时，已经出现基底节区软化灶及明显神经发育落后，后来又出现了癫痫性痉挛发作，遗留持久的神经功能障碍。BTRBGD作为一种可治疗的代谢性疾病，要早期诊断、早期治疗。SLC19A3基因调控区的变异也可以导致发病，要重视全基因组测序在诊断中的价值。在临床发现儿童原因不明的脑病伴神经影像学显示双侧对称性壳核和尾状核病变，应该及早考虑该病并于基因诊断之前开始生物素和硫胺素治疗。
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