线粒体与临床的联系，最早于1951年Leigh报导了婴儿期发病的线粒体脑肌病，至今已报导了200种以上的基因突变类型，100种以上的与线粒体相联系的“线粒体遗传病”。线粒体脑肌病有很多亚型，线粒体病、脑病、乳酸酸中毒、卒中样发作综合征是其中最常见的综合征。最早于1984年由Pavlakis首先报导6例，通常称线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalopathy， lactic acidosis，and stroke-like episodes ，MELAS)，故也称MELAS综合征。MELAS临床识别较困难，因为它临床表现差异性很大，具有明显的临床异质性和遗传异质性，即同一遗传位点可有不同的临床表现；相同的临床表现但遗传位点可不相同。1990年Goto等首先报导了MELAS病人中异质性突变，提出了临床表现谱广，可导致多种线粒伴遗传病，疾病的严重程度差异也很大，当细胞中mtDNA3243G的突变率大于70%时，临床表现严重，而当突变率<30%时则多表现为伴听力伤害的糖尿病。
临床表现异质性很大，故一直没有一个统一诊断标准，2002年Lizuka等提出个诊断标准：
(1)临床至少有一次卒中样发作；
(2)急性期在CT或BMI上可见与临床表现相关的责任病灶；
(3)脑脊液乳酸升高；
(4)肌肉活检改良Gomori(MGT)染色可见典型的破碎红纤维(RRF)；琥珀酸脱氢酶(SDH)染色可见强阳性血管；符合前三条为临床诊断；四条均具备的可确诊。另有学者提出血乳酸升高应作为诊断标准之一。
临床表现：本征青少年多见，常称为以卒中样发作为主要表现的进展性神经系统遗传病，多同时伴有糖尿病、神经性耳聋、线粒体肌病、线粒体心肌病等系统病变。卒中样发作首发症状为头痛、呕吐、癫痫及其它偏瘫、失语、偏盲、视物模糊；运动不耐受，精神症状，意识障碍等；也可伴其它发育异常：身材矮小、发际低、弓形足、神经性耳聋，糖尿病一般在中青年发病，多为难以控制的2型糖尿病；肾脏多表现为局灶性节段性肾小球硬化；可出现慢性腹泻和恶液质等引起神经系统、肌肉、内分泌、循环、肾脏、血液等系统症状。
血清学和神经电生理检查：可见脑脊液乳酸升高、血乳酸升高；血清肌酶和血糖升高，行乳酸运动耐量试验阳性；脑电图可呈弥漫性慢波；肌电图可呈电生理传导障碍。乳酸升高并非诊断线粒体病所必需，但血和脑脊液乳酸水平以及MRS乳酸峰的检测对于临床疑诊MELAS的患者仍为一项重要的支持证据。血乳酸运动试验和丙酮酸水平升高，即分别在患者运动前、运动后即刻、运动后10min后测血乳酸和丙酮酸值，MELAS患者在运动后，血乳酸水平升高，丙酮酸无变化，休息10min后乳酸仍不能恢复到正常水平，且乳酸/丙酮酸的值大于正常(4~12)；正常情况下，运动10min后两者升高，休息10min后应恢复到原来水平。
影象学改变：Nariai等对MELAS综合征患者进行氙CT及PET研究发现，该病活动期低密度灶内外的脑血流正常或轻度增加。表明存在血管源性水肿。头颅影像学检查显示绝大部分患者病变累及枕叶和颞叶，部分累及顶叶，少数累及底节区、小脑、脑干及额叶，并以皮层受累为主，随着病程进展，底节区可出现对称或不对称损害、脑萎缩和脑室扩大，亦可出现CT可见双侧基底节钙化和小脑钙化。
病理学特点：脑组织病理改变为大脑皮质广泛层状坏死或海绵状改变，以颞、顶、枕叶为主，皮质下、深部白质镜下见髓磷脂缺乏和神经胶质增生，神经元变性、减少、脱失，小血管显著增生，这种改变在CT上显示为低密度， T2W1则为高信号，也可见脑皮质，小脑萎缩和基底节钙化或铁沉积。肌肉组织病理学：改良Gomori(MGT)染色可见典型的破碎红纤维(RRF)，电镜下可见异常线粒体及晶格状包涵体。苏木素-伊红(HE)染色可见散在的小角状或小园状萎缩肌纤维；油红“0”染色显示部分肌纤维内不同程度的脂肪滴增多；琥珀酸脱氢酶(SDH)染色显示存在深染肌纤维或深染小血管，细胞色素C氧化酶(COX)染色见部分肝纤维出现深染。
线粒体脑肌病既可有mtDNA缺陷引起，也可由核DNA缺陷引起，前者为散发或母系遗传，后者为散发或孟德尔遗传。线粒体病变既可遗传性发病，也可为后天获得性，线粒体基因突变位点：80%的MELAS患者是mtDNAA3243G位点基因突变，15%由T3271C、A3252G突变。其他MELAS的点突变还包括tRNAVal、tRNAPhe、tRNALy、tRNAHis等基因上的10余个位点。
目前MELAS的治疗主要是改善临床症状和预防卒中样发作、控制癫痫。主要是补充能量及代谢所需的辅酶，如ATP、辅酶A等；肌酸、肉碱、烟酰胺、硫胺素、核黄素、L-精氨酸等；鼓励食用清除自由基的食疗：粗粮；土豆、西兰花、西红柿等青菜；茶、咖啡、可可等饮品；辅酶Q10、谷脱甘肽、维生素C、维生素E、细胞色素C、硫辛酸等清除自由基；大剂量B族维生素和辅酶Q10可降低血乳酸和丙酮酸水平，减轻血管性水肿。贝特类药物可诱导PGC-1α在心脏和肥肉中表达等。
例1：MELAS综合征的多模态MRI表现
搜集2010-01―2018-12驻马店中心医院和河南中医药大学第一附属医院确诊的MELAS综合征患者10例，男6例，女4例；年龄12～65岁，平均40.5岁；所有患者均未发现明确的阳性家族史。抽搐发作为首发症状者7例，一侧肢体轻瘫或偏瘫6例，头痛5例，双下肢无力3例，认知障碍2例，视力下降2例，精神异常2例，听力下降1例。实验室检查6例患者血清乳酸不同程度升高，2例血糖升高。6例行肌肉病理活检确诊，Gomori染色示破碎红纤维；4例行基因测序确诊为MELAS综合征。
单侧发病9例，双侧发病1例。8例累及2个及2个以上脑叶，累及2个脑叶者居多，多见于顶叶、枕叶、颞叶皮层及皮层下白质(图1)。1例仅累及颞叶海马(图2)，1例病灶位于小脑半球。MRI平扫表现为大脑皮层肿胀，病灶在T1WI呈稍低信号，T2WI呈高信号(图2A)，FLAIR呈高信号(图1A、2B)。DWI呈稍高或高信号(图2C、3A)，ADC呈低信号，增强扫描3例病灶未见明显强化，4例病灶呈脑回样或线样强化，3例病灶内可见少许条片状强化(图1B)。1例随访过程中发现病灶呈游走性，首发为右侧颞叶病灶(图3A、3B)，治疗一段时间后复查右侧小脑半球出现新的病灶。头颅MRA颅内大血管，如大脑中动脉、大脑后动脉、基底动脉等均未发现明显狭窄或闭塞(图1D、2D)。所有病例于治疗前行ASL检查，病变区呈高灌注(图1C、2F、3B、3C)；3例治疗后复查病变区变成软化灶(图1E)，ASL呈低灌注改变(图1F)。MRS：6例NAA峰降低，Cho峰升高，TE35mS时可见Lac双峰，TE144mS时见倒置的Lac双峰(图2E)。
图1 Figure1
图1 Figure1
女，57岁，出现错觉、幻觉等精神异常1个月余，肌肉活检证实为MELAS综合征。轴位FLAIR(A)示右侧颞顶枕叶大片状高信号；增强T1WI(B)示病灶内少许条片状强化；ASL(C)示病灶呈高灌注；头颅MRA(D)示颅内动脉未见狭窄；2a后复查，FLAIR(E)示右侧颞顶枕叶软化灶；ASL(F)示病灶呈低灌注改变
图2 Figure2
图2 Figure2
男，12岁，头痛伴恶心呕吐半月，查体右侧下肢肌力减低，肌肉活检证实为MELAS综合征。轴位T2WI(A)、FLAIR(B)示左侧颞叶海马片状高信号；DWI(C)示病灶呈高信号；头颅MRA(D)显示颅内动脉未见狭窄；MRS(E)于TE=144mS可见倒置的Lac双峰(箭头)；ASL(F)示病灶呈高灌注改变
男，65岁，左侧肢体无力3d。DWI(A)示病灶呈右侧颞顶叶大片状高信号；ASL(B)示右侧颞顶叶病灶呈明显高灌注改变；治疗过程中发现病灶呈游走性，ASL(C)发现右侧小脑半球异常高灌注区
例2：以传导性失语起病MELAS
患者，男，35岁，主因“言语不利伴右手麻木无力、反应迟钝1d”以“脑梗死”于收入院。患者1d前出现言语不清，表现为：接完电话转述事情不能，可以理解但是找词困难，可以书写个别汉字，但是不能使用拼音输入法发送短信。11∶00am患者出现右手麻木无力，表现为：握笔困难，写字字体变形。伴反应迟钝。15∶00患者出现不能理解他人说话，发短信词不达意。此后患者阵发性发作，间隔几十分钟发作上述症状1次，发作间期患者症状明显缓解，但是较发病前差。发病以来，无饮水呛咳、头晕、肢体抽搐等。既往史：糖尿病病史5年，规律口服二甲双胍肠溶片0.5g，2次/d，伏格列波糖分散片0.2mg，3次/d，盐酸吡咯列酮1片，1次/d，空腹血糖控制在5.0mmol/L。右耳听力下降1～2年，但不影响日常工作生活。病前生长发育大致正常，父母体格健康，否认家族类似病史。
入院查体：身高172cm，体质量66.5kg，右利手，传导性失语，时间、地点、人物定向力正常，MMSE评分：30分， MoCA评分：20分，大学专科学历。右侧面部针刺觉减退，双耳听力下降，Weber试验偏右，Rinne试验双侧气导>骨导。右侧上下肢针刺觉减退，音叉振动觉对称。余内科及神经系统查体未见异常。入院前头部CT提示左侧颞叶低密度影，缺血梗死灶，伴局部渗出可能性大；幕上脑室扩大(图1)。
语言检查：错误将左边的脚踝指示错误，余5项定向检查均正确，可进行简单的十以内加减运算，多位数计算困难。指认小指时错误指为中指，余5项手指指认检查均正确。言语表达方面，虽然较为流畅，但仍有杂乱语，如问到“做什么工作”时回答了“销合同标书写”，问到“为什么来这里”时指了指头回答“脑皮层”然后开始摸头思考。余对于疾病诊疗经过的叙述可以断续字句大致完成。听理解方面回答是否题及听词辨认功能尚可，连续指令项目失分与指导语字句长度呈明显相关，进行到第7项“用书指一下钢笔”以后逐渐出现只记得第一步指令而要求“说慢一点”、“再说一遍”，最后一项“把梳子放在钢笔的另一边，然后把书翻过来”前半句完全正确，后半句无法进行。复述项目从第9项“六十二点五”开始出现错误，且与复述字句长度呈相关性，该项目完成“六十二点”后不记得最后一个字，此后长句也呈现该特点。阅读简单字句如“北京天坛医院”“影像科”等较慢，“把钢笔放在书上然后把钢笔给我”出现语序错误，进行反复尝试后无法继续，可书写自己的名字。
图1 2018年1月9日患者首次发病头部CT检查
Aand B: slices of mesencephalon and cerebral pedunculus;
Cand D: slices of thalamus;
图2. 2018年1月12日患者头颅磁共振检查
A：Sagittal positionof T1WI FLAIR；
B：T2WI；
C：T2WI FLAIR；
D：DWI；
E：MRA；MRI：
图3患者复查头颅MRI
A: Sagittal position of T1WI FLAIR；;
B: T2WI;
C: DWI;
MRI检查提示，双侧枕叶以及左侧颞顶叶异常信号影，皮质明显，DWI可见可疑“花边征”(图2)，考虑MELAS的可能性大，给予血乳酸检查(2.7mmol/L，正常范围0.5～2.2mmol/L)并进行血尿基因检查，给予精氨酸静点，左卡尼汀、艾迪苯醌、B族维生素口服。患者焦虑抑郁，加用盐酸舍曲林、奥沙西泮片口服。纯音测听提示双侧神经性耳聋(右侧：60～80db，左侧：40～50db，声导抗：A型)。2018年1月14日出现右侧肢体麻木无力，表现为行走拖曳，查体：右侧上肢肌力4级，右下肢肌力5-级，余同前。复查头颅CT(2018年1月15日)及MRI(图3)较前无明显改变。肢体无力持续2d后明显缓解，查体肌力5级。2018年1月24日出现右侧口周部麻木。2018年1月27日出现单纯部分性(11∶00am左右出现右前臂及手不自主抖动，持续约1～2min后缓解)，继发全面强直阵挛发作(12∶40突发呼之不应，四肢抽搐，口吐白沫，伴全身大汗)，予重症监护，吸痰吸氧，开通静脉通路，抽搐持续约0.5min自行缓解。于12∶53恢复自主活动，烦躁。13∶00恢复意识，不能回忆发作时状况。给予苯巴比妥0.1g肌注，1次/8h，左乙拉西坦0.25g口服，1次/12h，后未再大发作。但仍有间断右手抽搐，不伴意识丧失，持续约数秒钟可自行缓解，共3次。给予苯巴比妥0.1g肌注，1次/8h，左乙拉西坦0.25g口服，1次/12h。脑电图提示中度异常脑电图，左额、前中颞区慢波，右额、前中颞区慢波及棘慢综合波。线粒体基因检查结果显示血液mtDNAA3243G存在致病突变，
例3：误诊MELAS为病毒性脑炎1例
患者，男性，51岁，急性首次起病，因”发作性抽搐伴意识障碍1d”于2017年2月1日入院。病前有受凉史，发作时具体表现为双眼向左凝视，头向左侧偏斜，四肢强直阵挛，伴意识丧失，每次发作约1min，先后共发作6次，发作间期意识清楚，反复抽搐后伴右上肢无力，病程中有发热、头痛，无恶心、呕吐。10y前因”双侧听力减退”诊断为”神经性耳聋”，有糖尿病史5y，无明显的体力耐受能力下降表现，否认认知功能下降。母亲有糖尿病、耳聋病史。查体：神志清楚，身高约156cm，体型消瘦，双耳粗测听力明显减退，左侧鼻唇沟浅，左上肢肌力2级，余查体无特殊。头部CT提示右侧顶枕叶密度稍低；腰穿测颅内压100cmH2O，脑脊液常规正常，脑脊液蛋白506mg/L，葡萄糖7.34mmol/L，乳酸脱氢酶59U/L，余无异常，脑电图轻度异常，头部MRI：右侧颞顶枕叶见大片长T1、长T2信号，DWI呈高信号(见图1a~d)，结果为右侧颞顶枕叶急性脑梗死或脑炎。因此，从病史资料来看，急性起病、病前有感冒史、脑电图异常、脑脊液蛋白增高，诊断为病毒性脑炎。经抗病毒、抗癫痫、营养神经等治疗2w后未再发抽搐，右上肢无力恢复至3级；临床症状有所改善后出院。结合患者自幼体型瘦小，且合并双耳听力减退、糖尿病病史，本次起病主要表现为癫痫发作、肢体瘫痪，回顾头部核磁检查特点，因此不能除外线粒体脑肌病，故留取外周血查乳酸为4.2mmol/L；因患者拒绝查肌肉活检及波谱成像，故无相关资料。进一步留取外周血查mtDNA上与MELAS相关的突变位点检测(见图2)。
图1头部磁共振图像：
a、b：FLAIR像显示颞枕顶叶高信号，脑回肿胀；
c、d：T2像在相同病变区域呈皮质及皮质下层长T2像
图2线粒体DNA突变位点测序图：mtDNA筛查见A3243G有突变(如图灰色所标识位点)
MELAS综合征的临床表现多种多样，但以卒中、癫痫发作为常见表现，在临床上易误诊为病毒性脑炎、缺血性脑卒中等。因此，详细的病史采集、影像学检查的特点在疾病之间的鉴别有重要意义，乳酸检测可作为初筛，但肌肉活检、基因检查可以进一步明确诊断。
例4：以“癫痫发作”起病的MELAS综合征
收集2011—2016年济宁医学院附属医院住院确诊的7例MELAS综合征患者的临床资料，进行回顾性分析。
患者1，男，7岁起病，2012年11月因发作性四肢抽搐入院，诊断为癫痫，给予左乙拉西坦治疗后好转，后反复癫痫发作，伴肢体无力，行基因检测诊断为MELAS综合征，给予左卡尼丁、辅酶Q10胶囊、维生素B1、维生素B12治疗，后病情恶化，出现发热、头痛、恶心、呕吐，于2015年死亡。既往有病毒性脑炎、心肌炎、败血症。身高125cm，体质量23kg。血尿便常规、凝血常规、电解质、肝肾功能、血脂、血糖、性腺六项、甲功三项、生长激素、脑脊液蛋白结果正常；心肌酶：肌酸激酶(CK)373.4U/L↑、肌酸激酶同工酶(CK-MB)15U/L；血乳酸2.7mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发中高波幅棘慢复合波；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶、额叶可见异常信号(见图2)， MRA未见异常；未行肌肉活检；线粒体DNA(mtDNA)A3243G突变率22%，其母mtDNAA3243G突变率0%。
患者2，男，15岁起病，2012年10月因发作性四肢抽搐、意识不清1d入院，伴双眼失明，后双眼渐能看清物体，诊断为癫痫，给予奥卡西平治疗好转，后时有四肢抽搐、意识不清发作，行基因检测诊断为MELAS综合征。2013年9月因头痛1d入院，为前额部及右颞部持续性疼痛，伴发热、恶心、呕吐、双眼闪光、左下肢麻木。2015年3月因头痛、视物模糊、双眼闪光2d入院，左额颞部头痛，后视物不能，听力进一步下降，出现烦躁不安、幻觉等精神症状，给予精氨酸、硫辛酸、甘露醇、丁苯酞治疗后好转。目前患者视物不能，听力较前改善，有幻觉等精神症状，活动后易疲劳。查体：智力低下，精神症状严重，查体不配合。身高168cm，体质量40kg。脑脊液蛋白0.68g/L↑；甲功三项：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)3.32pmol/L↓、游离甲状腺素(FT4)15.7pmol/L，促甲状腺激素(TSH)5.46mU/L↑；血乳酸11.0mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发同步棘慢复合波(见图1)；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶可见异常信号，MRA未见异常；未行肌肉活检；mtDNAA3243G突变率24%，其母患有糖尿病，mtDNAA3243G突变率3%；患者目前一般状态差，生活不能自理。
患者3，男，17岁起病，2012年5月因发作性意识不清1d入院，诊断为癫痫，给予丙戊酸钠缓释片等治疗好转。2012年8月因头痛2d入院，右侧颞叶持续性胀痛，伴发热，后行肌肉活检、基因检测诊断为MELAS综合征，给予抗癫痫、补充能量等对症治疗，后癫痫反复发作。2014年8月确诊为糖尿病，应用赖脯胰岛素治疗。2015年11月因发作性肢体抽搐3年、右侧肢体无力2d入院，双耳听力下降，给予盐酸精氨酸、地塞米松、辅酶Q10、左乙拉西坦治疗后好转。目前患者视物模糊，听力下降，活动后易疲劳。脑脊液蛋白0.77g/L↑；血乳酸6.6mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发中等波幅尖波；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶、额叶、放射冠、基底核区可见异常信号，MRA未见异常；行左肱二头肌肌肉活检：HE染色、MGT染色、SDH染色均可见破碎红纤维；mtDNAA3243G突变率50%，其母患有糖尿病，mtDNAA3243G突变率10%；其姨患有糖尿病；其外祖母患有神经性耳聋；MMSE评分16分。
患者4，男，22岁起病，2014年9月因发作性肢体抽搐8年、加重4h入院，既往口服卡马西平6年，口服卡马西平期间未出现肢体抽搐发作，停用药物后间断出现癫痫发作，行肌肉活检诊断为MELAS综合征，给予抗癫痫、补充能量治疗。患者目前病情稳定，视物稍模糊，活动后易疲劳。查体：听力下降，有神经性耳聋病史10余年。血乳酸3.9mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被5~6Hzθ样慢波代替，可见阵发中高波幅棘慢复合波(见图1)；颅脑MR示颞叶、枕叶、放射冠、基底核区可见异常信号，磁共振波谱成像(MRS)示倒置乳酸峰；行左肱二头肌肌肉活检：HE染色、MGT染色、SDH染色均可见破碎红纤维；mtDNAA3243G突变率50%。
患者5，男，27岁起病，2013年4月因发作性四肢抽搐1d入院，伴发热、恶心、呕吐，突发双耳耳聋，理解能力障碍，反应迟钝，诊断为癫痫、脑炎，后行基因检测确诊为MELAS综合征。患者坚持口服左乙拉西坦、辅酶Q10、复合维生素、艾地苯醌，病情控制可，目前反应略迟钝，听力下降，活动后易疲劳。查体：发育迟缓，体型矮小，智力低下，双耳听力下降，血乳酸5.1mmol/L↑；视频脑电图：以低中幅8~10Hz不规则α节律为主，少量中高幅负向尖波，后复查视频脑电图结果大致正常；颅脑MR示颞叶、顶叶可见异常信号(见图2)，MRA示未见异常；行左肱二头肌肌肉活检：HE染色、MGT染色、SDH染色均可见破碎红纤维；mtDNAA3243G突变率51%。
患者6，女，17岁起病，2011年11月因肢体抽搐入院，后出现头痛、右侧肢体麻木无力，伴精神异常，恶心、呕吐，给予三磷酸胞苷、辅酶Q10、B族维生素、甲钴胺等治疗后患者病情好转，后间断出现上述症状，行基因检测诊断为MELAS综合征。目前患者言语欠清晰、反应迟钝，活动后易疲劳。查体：发育迟缓，体型矮小，智力低下，身高145cm，体质量35kg。血乳酸4.6mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，少量中高幅负向尖波；颅脑MR示顶叶、枕叶可见异常信号，MRA未见异常；未行肌肉活检；mtDNAA3243G突变率39%。
患者7，女，23岁起病，2011年11月因发热、抽搐、意识不清5d入院，表现为双眼上翻、以癫痫持续状态收入重症监护室，给予丙戊酸钠、卡马西平、辅酶Q10、ATP等治疗后病情好转，后出现头痛、视物模糊，存在精神症状，无故发笑，行基因检测诊断为MELAS综合征。目前患者精神症状明显，智力减退，活动后易疲劳。查体：发育迟缓，体型矮小，智力低下，血乳酸2.9mmol/L↑；视频脑电图示α节律消失，被低波幅θ样慢波代替，可见阵发同步棘慢复合波(见图1)；颅脑MR示颞叶、顶叶、枕叶、额叶可见异常信号，MRA未见异常；未行肌肉活检；mtDNAA3243G突变率46%，其母患有糖尿病，mtDNAA3243G突变率15%；MMSE评分15分。
图2影像学检查
a双侧基底核区钙化、颞叶低密度灶；
b左颞顶叶、枕叶稍高信号；
c右颞叶高信号；
d双侧枕叶稍高信号，脑萎缩；
e双侧枕叶、左侧颞顶叶稍高信号；
f左侧颞顶叶、右侧枕叶高信号；
g左侧枕叶高信号；
h双侧枕叶高信号；
i倒置乳酸峰；
j双颞叶、左顶叶高信号；
影像学检查可为MELAS综合征的诊断提供重要依据，MELAS综合征患者疾病反复发作，新旧病灶可同时存在。病灶多趋向于多灶性、游走性，常位于分水岭区，与脑血管供血分布不一致，呈现此消彼长，增强扫描无强化，MRA多无异常表现，并可累及边缘系统及基底核，病变区出现高大的倒置乳酸峰。KIM等认为虽然有一些可逆的病变，但水肿可能导致广泛的皮质板层状坏死，最终形成不可逆脑软化。7例患者颅内病灶均主要累及皮质及皮质下白质，可以看到皮质存在层状坏死，且不符合血管分布；7例患者行颅脑MRA检查均无异常。本研究中6例患者出现颞叶、顶叶、枕叶异常信号，3例患者出现额叶异常信号，且均出现了与病灶相对应的临床表现，如视物模糊、听力下降、精神症状等。
例5：以视力障碍为主要临床表现的MELAS综合征
患者杨某，男，20岁。主诉：双眼视力严重下降4个月。患者于2015年9月和11月无明显诱因先后两次出现头痛，喷射性呕吐，双眼凝视伴四肢强直抽搐，随后意识丧失，昏迷不醒，醒后恢复正常，不伴发热等，第二次发作清醒后出现视力下降，于2016年3月3日就诊于我院眼科。眼科检查：电视野见双眼大片不规则的视野缺损。视觉诱发电位(F-VEP)见双眼P100波潜伏期延迟，振幅降低。视网膜电流图(ERG)见双眼暗适应b波峰时延迟，振幅下降。神经内科查体：神志意识清楚，高级神经活动正常，双眼球水平及垂直震颤，各方向活动到位，余颅神经检查未见明显异常。行腓肠肌活检术，病理结果显示：Gomori(MGT)染色可见较多(>5%)典型和不典型的破碎红纤维(RRF)，ORO染色显示部分肌纤维间脂肪滴轻度增多呈串珠状。电镜下可见线粒体嵴增多、排列紊乱呈同心圆状。头部CT平扫显示：双侧基底节、背侧丘脑密度增高、斑片状钙化，双侧枕叶见片状稍低密度影，邻近皮层密度降低。头颅MRI增强显示：右侧颞叶、双侧顶枕叶异常信号影，双侧基底节、背侧丘脑异常信号影，双侧枕叶见片状稍低密度影，邻近皮层密度降低(图5)。血液基因测序：mtDNA发生A3243G位点杂合突变(图6)。诊断：MELAS综合征继发皮质盲。
图5MELAS综合征患者头颅影像资料。
5A为CT，双侧基底节、背侧丘脑斑片状钙化，双侧枕叶见片状稍低密度影，邻近皮层密度降低。
5B、5C分别为T1WI和T2WI，显示病变位于右侧颞叶、双侧顶枕叶、基底节、背侧丘脑，枕叶。
本例有头痛、抽搐病史，且于视力下降前发作，头颅影像学显示颅内病变累及双侧颞叶、顶枕叶，同时累及双侧基底节、背侧丘脑形成钙化等，结合血清乳酸含量增高，考虑MELAS综合征的可能性，进一步行骨骼肌活检，符合MELAS综合征的诊断，最后发现mtDNAA3243G位点的杂合突变而确诊。关于本例癫痫过后发生皮质盲，其临床特征为双眼视力丧失，但瞳孔大小正常，对光反射灵敏，各方向活动正常，RAPD(-)，双眼底视盘正常，多数认为癫痫发作时的严重缺氧、高乳酸血症是致盲的病理基础，枕叶视皮质的神经细胞受损则使视力丧失。本例患者因无斜视，无眼外肌麻痹，无上睑下垂，无视网膜色素变性样改变，因此不支持线粒体脑肌病另一表型Kearns-Sayre Syndrome (KSS)的诊断。
例6：MELAS综合征1例
患者，男性，36岁，主诉进行性反应迟钝，伴听力下降3年、视物障碍1周。
2013年9月，患者在无明显诱因下出现进行性反应迟钝，双耳听力下降。2015年7月出现四肢乏力，活动后易感疲劳，未予以重视。2016年4月，因口干多饮至医院就诊，诊断为双耳感音神经性耳聋和糖尿病酮症周围神经病变，给予降血糖等对症治疗。2016年10月10日，患者突发双眼视物模糊，MRI提示双侧颞枕叶异常信号影，诊断为脑梗死。为求进一步诊治收入本院。
体格检查结果：精神稍萎，反应迟钝；形体偏瘦；双耳听力下降，双眼视力下降，眼球各方向活动正常，肌力为Ⅴ级，四肢腱反射(+)，病理征(—)，脑膜刺激征(—)，共济失调检查(—)。实验室检查结果：血糖为2.72mmol/L，糖化血红蛋白Alc为6.20%，血清乳酸水平为4.7mmol/L(干化学法)；脑脊液乳酸为4.4mmol/L；
头颅MRI平扫显示，双侧颞枕叶可见多发片状异常信号影，T1加权像呈低信号影(图1A~1C)，T2加权像呈稍高信号影(图1D~1F)，MRI弥散加权成像相应区域大脑皮质呈显著高信号影(图1G~1I)；双侧小脑半球萎缩伴脑沟增宽。头颅磁共振波谱显示，病灶处N-乙酰门冬氨酸峰下降，肌酸峰和胆碱峰上升，并出现乳酸峰(图2A和2B)。
脑干听觉诱发电位和视觉诱发电位提示双侧听觉和视觉通路均有传导障碍。
图11例36岁的MELAS男性患者MRI图像(2016年10月18日)。
A~C：T1加权像可见双侧颞枕叶皮质片状低信号影；
D~F：T2加权像可见双侧颞枕叶皮质稍高信号影；
G~I：弥散加权成像显示相应区域大脑皮质呈明显高信号影；
总之，大脑皮质异常信号区不在同一脑血管支配区内，而是呈多灶性和不对称性分布。
图2. 1例36岁的MELAS男性患者MRS结果(2016年10月18日)。
A和B：N-乙酰门冬氨酸峰下降，肌酸峰和胆碱峰上升，并出现乳酸峰，提示病灶处乳酸堆积。
对本病例的诊断思路如下：患者此次发病以双眼视物模糊为主要症状，头颅MRI平扫显示双侧颞枕叶多发片状异常信号影，结合患者近3年来认知功能逐渐减退以及双耳感音神经性耳聋史，认为其症状和体征与影像学表现相吻合，病变位于大脑颞枕叶。关于病变性质，主要考虑为炎性、梗死性、自身免疫性、肿瘤性及肿瘤相关性。通过梳理实验室检查、影像学检查和肌电图检查结果，发现存在如下阳性结果：(1)脑脊液和血清乳酸水平增加(血清乳酸水平正常值为0.5~2.0mmol/L，脑脊液中乳酸水平正常值为1.0~2.8mmol/L)；(2)头颅MRI平扫显示病变部位与血管供血区域不一致；(3)肌电图检查结果提示肌源性肌病且累及周围神经和颅神经。由于该病的病变累及神经系统(包括中枢神经系统和周围神经系统)和肌肉组织，因此考虑为多系统疾病。根据患者体内乳酸水平升高、头颅MRI扫描显示的病变分布特点以及磁共振波谱分析发现的典型乳酸峰，最终考虑诊断为线粒体脑肌病中的一种临床表型——MELAS综合征。进一步行基因测序，发现tRNAm3243A>G致病突变(约占21%)，而A3243G是MELAS综合征最常见的突变基因。
例7：MELAS综合征的随访MRI分析
搜集2005年9月-2015年4月确诊为MELAS综合征的患者15例，其中男9例，女6例，14例具有完整的随访资料。患者发病年龄2月龄~43岁，平均年龄15.5岁，总病程为1个月~10年。共进行62次MRI检查，急性发作期(30d内)25次、急性发作期后(30~60d)16次、缓解期(>60d)21次。从发病至第1次行MRI扫描的中位时间约10.8d，从第1次行MRI扫描至第1次诊断MELAS综合征的中位时间约55.3d，随访MRI检查次数均值为3次，每次检查的间隔时间均值为3.1个月。15例中，10例经基因检测被证实为mtDNA的A3243G位点突变，其中2例经肌肉活检发现破碎红纤维(raggedredfibers，RRF)(均行肱二头肌活检术，光学显微镜观察若发现典型的RRF即为阳性)；5例符合临床诊断，MELAS综合征临床诊断标准，需同时符合以下3项[1，2]：①临床至少有1次SLE；②急性期在CT或MRI上可见与临床表现相关的责任病灶；③脑脊液和(或)运动前后血乳酸升高。主要临床表现为SLE占86.7%(13/15)；癫痫占73.3%(11/15)；肌阵挛占86.7%(13/15)；肢体无力、运动耐力减低占60%(9/15)；智力下降占46.7%(7/15)；视觉障碍占60%(9/15)；听力障碍占20%(3/15)；另还有1例嗅觉下降及1例肠梗阻合并肠壁水肿、积气。
2结果
2.1MELAS综合征患者初诊MRI特征
急性发作期(30d内)的病灶仅位于单侧大脑皮质或皮质下占46.7%(7/15)，双侧大脑皮质或皮质下同时受累占53.3%(8/15)；枕叶受累占80%(12/15)，顶叶受累占73.3%(11/15)，颞叶受累占53.3%(8/15)，额叶受累占26.7%(4/15)，岛叶受累占6.7%(1/15)，双侧基底节受累4例，脑干受累1例。病灶平扫表现为大脑皮质或皮质下片状T1WI低信号，T2WI、FLAIR及DWI呈高信号，ADC图信号升高；2例行MRI增强扫描，均显示为脑回样强化。
2.2随访MRI特征
在急性发作期后(30~60d)，64.3%(9/14)病例的部分病灶范围扩大，71.4%(10/14)病例的部分病灶缩小，42.9%(6/14)的病例出现新的病灶。14例ADC图信号较急性发作期(30d内)降低。8例MRS检查中均出现增高的Lac峰，2例病灶对侧脑组织出现增高的Lac峰，6例出现NAA峰降低。2例MRA图均表现为新鲜病灶周围动脉分支异常增多，未见大动脉的闭塞及狭窄，而陈旧性病灶周围动脉未见明显异常。2例3D-ASL图病灶均表现为片状高信号。在缓解期(>60d)，30%(3/10)病例的部分病灶范围扩大，60%(6/10)病例的部分病灶缩小，20%(2/10)的病例出现新的病灶，20%(2/10)病例的部分病灶无明显变化，40%(4/10)病例的部分病灶出现脑萎缩，40%(4/10)病例的部分病灶出现软化灶，见图1。
图1男，13岁，诊断为MELAS综合征
A-D：急性发作期(30d内)右侧枕叶病灶显示长T1、长T2信号，在FLAIR及DWI呈高信号；
E-H：急性发作期后(30~60d)，右枕叶病灶范围扩大并累及颞叶，病灶呈稍长长T1长T2信号，在FLAIR、DWI呈等高信号；
I：急性发作期后(30~60d)MRS显示病灶Lac峰增高；
J-L：缓解期(>60d)右侧枕叶出现萎缩、软化
本组患者发病30d内病灶主要累及枕、颞、顶叶皮质或皮质下，病灶可单发或多发，一般呈不对称分布。病灶平扫DWI为等或高信号，ADC图信号增高，DWI对于MELAS这样类似卒中样的病灶比MRI平扫及增强更加敏感。文献报道，MELAS综合征的病灶DWI呈等或高信号，ADC图信号增高，并且ADC图高信号将持续1个月甚至更久。这与急性缺血性梗死相反，后者ADC图信号在发作4周内一直较低。ADC图信号增高是因为线粒体呼吸链结构和功能异常，损伤血管内皮细胞，累及血脑屏障，从而导致血管源性水肿，与本组急性发作期(30d内)表现一致。MRI增强扫描皆表现为脑回样强化，表示血脑屏障被破坏，通透性增加。
本组患者在急性发作期后(30~60d)的病灶范围出现扩大，甚至出现病灶的迁移，但病灶范围以缩小为主，临床症状也会随之减轻，不同时期的病灶可以共存；此时病灶ADC图信号下降，是因为经过一段时间后，神经元因为缺血缺氧出现坏死，从而会引起细胞毒性水肿。本阶段8例MRS显示异常升高的Lac峰，1H-MRS上出现Lac峰可以作为MELAS综合征早期诊断的一个特征性依据。MRS谱线中出现Lac峰的原因是MELAS综合征的机制为ATP产生过少，组织代谢缺氧，出现无氧呼吸，进而产生乳酸，且易蓄积在需氧量较大的脑及肌肉。2例病灶镜像脑组织也出现倒置Lac峰，并且在DWI上尚未出现高信号的部位发现Lac峰，这一发现验证了Ikawa等的观点，在DWI上尚未出现高信号的部位，可以在1H-MRS上发现Lac峰。笔者认为这一表现增加了诊断MELAS综合征的特异性，提高了MRI诊断MELAS综合征的准确性。
缓解期(>60d)病灶以出现萎缩、软化灶为主，萎缩提示大脑皮质神经元出现损害，可能由于细胞能量代谢障碍，造成神经元数量减少，软化灶则符合疾病引起后相应脑组织神经元坏死改变。除此之外，缓解期还出现新病灶，符合其为基因缺陷导致的病变活动性持续存在的特点。
例8：A3243G突变致多脏器衰竭的MELAS综合征
患者，男，31岁，因“发作性抽搐5y，加重伴恶心、呕吐、腹泻、意识不清6d”于2013年11月30日入院。患者5y前感冒后出现一次抽搐，表现为意识不清，双眼向上凝视，双上肢屈曲抖动，双下肢伸直抖动，伴舌咬伤及尿便失禁，持续约5min，于当地医院按“脑炎”治疗病情好转。3y前劳累后再次出现一次抽搐，表现形式同上，持续2min余自行缓解。此次入院前5d无明显诱因出现恶心、呕吐、腹泻，约9h后出现抽搐，表现为意识不清，四肢强直抖动，每次持续数分钟，发作频繁，间隔10~30min不等，伴舌咬伤、尿便失禁。既往：15y前因经常间断腹痛、腹泻、便秘，行“阑尾炎”切除术。糖尿病病史1y。患者家属述其听力进行性减退。入院时查体：浅昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径约1.0mm，对光反射迟钝，四肢肌张力低，四肢腱反射未引出，双侧病理征阴性。辅助检查：血常规：白细胞11.00×109/L，中性粒细胞百分比0.83。肝功：门冬氨酸氨基转移酶200U/L(15~40U/L)，丙氨酸氨基转移酶126U/L(9~50U/L)。心肌酶：肌酸激酶6154U/L(25~200U/L)，肌酸激酶同工酶196.2U/L(0~25U/L)，乳酸脱氢酶623U/L(135~226U/L)。血淀粉酶：729U/L(30~110U/L)。动脉血乳酸：4.2mmol/L(0.5~2.2mmol/L)。糖化血红蛋白：11.30%(4.27~6.07%)。腰穿：无色透明，压力：240/200mmH2O，白细胞：3×109/L，蛋白：0.34g/L，氯118.2mmol/L，葡萄糖6.32mmol/L。头部MRI：脑内多发异常信号，考虑脑炎可能性大(见图1)。头部MRS(发病第8天)：右颞叶MRS改变，可见NAA减低及可疑乳酸峰(见图2)。肌电：下肢周围神经受损电生理改变。24h脑电(发病第8天)：发作间期未见典型癫痫放电及局灶性慢活动，未监测到临床及脑电发作。a节律解体，提示全脑功能下降。肌肉活检：可见肌纤维大小不等，见散在变性坏死及再生肌纤维，可见数条RRF(见图3)。送检骨骼肌发现线粒体DNAm.3243A>G序列异常(见图4)。送检外周血未发现异常突变。结合患者病史、临床表现、辅助检查及肌肉活检、基因检测考虑该MELAS同时合并糖尿病、胰腺炎、周围神经病、肝损害诊断成立，给予B族维生素、精氨酸等对症支持治疗半月患者症状有所好转，心肌酶、胰酶、肝功能等异常指标均明显好转。12月14日患者无明显诱因再度出现间断腹泻、腹痛、便秘、恶心、呕吐等消化系统症状，无抽搐发作。我们加强抗感染、营养支持等对症治疗半月余患者症状渐进好转。患者出院时神清语明，四肢肌力5级，肝功能、乳酸值、胰酶、心肌酶均渐降至正常，心肾功能、甲状腺功能未见明显异常。出院4个月后电话随访得知患者“因全身浮肿、可见散在出血点”再次病情危重住院治疗，并发现其心、肾、甲状腺功能严重低下，但脑内病灶较前明显好转。
图1头部MRI(1.5)影像所见：双侧额颞顶叶、右侧枕叶皮质区见大致对称性片状稍长T1、稍长T2异常信号，FLAIR呈高信号，DWI呈高信号，ADC呈稍高信号
图2右侧颞叶异常信号区域MRS(发病第8天)分析：Cho峰略升高，NAA峰降低。Cho+Cr/NAA值范围约2.51~4.05不等。于1.3~1.5ppm区似见一倒置双峰。影像诊断：右颞叶MRS改变，可见NAA减低及可疑乳酸峰
图3HE染色可见肌纤维大小不等，见散在变性坏死及再生肌纤维，可见数条RRF；GT染色见数条RRF，NADH染色见部分纤维内酶活性缺失，SDH染色见数十条RRF、可见不典型SSV
图4送检骨骼肌发现线粒体DNAm.3243A>G序列异常
该患者临床表现具有广泛的异质性，除了具有MELAS常见的特点，还包括长期胃肠功能紊乱、反复复发胰腺炎、同时合并双下肢周围神经改变、后期心脏、肾脏及甲状腺功能等全身多脏器受累，更好的阐述了线粒体疾病是一个由基因突变导致的多系统疾病。该患者15y前曾因“间断腹泻、腹痛、便秘”行阑尾切除术，但术后上述症状仍未缓解；最近两次发病均以胃肠紊乱为首发症状，随后出现抽搐发作，因此不除外“胃肠型线粒体脑肌病”，但结合其无眼外肌麻痹、无脑白质病变，加之基因检测发现A3243G突变，并且有数位学者曾报道A3243G突变亦可导致胃肠紊乱、发作性胰腺炎，故我们考虑该患者为MELAS综合征合并多脏器损害。
例9：MELAS综合征1例报告
患者男性，19岁，因左眼闪光5天，剧烈头痛伴恶心、呕吐3天入院，血压120/80mmHg，行颅脑CT平扫未见异常，颅脑MRI检查T2WI及FLAIR像发现右侧枕叶稍高信号，增强MRI检查未见异常。MRI单体素波谱分析TE=35ms时乳酸峰轻度减低，TE=144ms时可见乳酸峰倒置。影像诊断不排除外线粒体脑病可能，建议脑脊液实验室检查及小腿腓肠肌穿刺活检协助诊断，后经外院基因检测确诊线粒体脑肌病MELAS型。(见图1)。
例10：线粒体DNAG13513A突变MELAS/Leigh重叠综合征
患者女性，22岁，因反复出现头痛、视力下降和肢体抽动11年于2005年11月13日人院。患者在11年前出现头痛和四肢发作性抖动。9年前于发热后出现视物模糊和头晕，阵发性剧烈头痛，左上肢发作性抖动，头颅MRI检查发现大脑双侧枕叶、右侧颞叶皮质和左侧基底节区异常病灶(图1)，按“病毒性脑炎”给予糖皮质激素、阿昔洛韦和丙戊酸钠等药物治疗3个月，症状基本消失。5个月后又出现持续头痛、视物模糊和发热，体温达39℃，体检发现双眼视力只有光感，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常，双眼水平性震颤。复查头颅MRI双枕顶叶均见大片状长T，长T2异常信号。经糖皮质激素等治疗半月后，视力恢复至眼前指数。4年前于受凉后出现言语不清，左侧口角抽搐。当时体检发现患者可以发声，可以理解和听懂部分语言，但完全不能讲话，视力再次出现下降，仅能够看到服前手掌的晃动。右侧半身痛觉过敏，四肢肌力和肌张力正常，四肢腱反射右侧高于左侧，右下肢Babinski征阳性。头颅MRI检查示右枕叶灰白质区及左额顶叶灰质区长T1和长T2异常病灶(图2)。诊断为线粒体脑肌病，再次给予糖皮质激素及能量和辅酶等治疗后语言障碍明显改善。
2年前于发热后出现反复左下肢抽搐伴疼痛和难忍的麻木感觉，该症状逐渐波及右下肢，每次发作数分钟，没有意识障碍。病程中反复出现肢体抽搐，经过抗癫痫治疗后，症状可缓解。本次入院前10d出现发热、呕吐和腹泻，再次反复出现发作性抽搐、双眼上翻、口吐白沫伴小便失禁，持续约3min，发作时伴随意识丧失，每10分钟左右发作1次，发作间歇期意识不清。既往没有糖尿病和心脏疾病史。给予抗癫痫及对症处理，人院后第2天经过脱水和抗癫痫治疗，可以被短暂唤醒，清醒时四肢偶尔有自主活动。第3天意识清楚，对答可，视力下降，双眼外展不全，伴水平眼震，言语欠清，伸舌困难，四肢可活动，腱反射弱，病理征阴性。第7天又出现构音不清，吞咽困难明显加重，咳痰困难，不能言语，伸舌及张口困难，四肢肌肉松弛，少动。第10天出现反复发作的四肢抽搐和意识丧失，发作间期处于昏迷状态，第12天出现呕吐咖啡样物质，四肢自主活动减少至完全不动，于入院第20天死亡。辅助检查：脑脊液常规、生化正常。脑电图检查调节调幅差，各导联见低波幅0波及13波混入，散发性尖波。头颅MRI检查示右侧枕叶及顶叶大片长T。长T2异常病灶，双侧壳核及脑干可见对称性长T1和长T2异常病灶，脑萎缩明显，脚间池、环池、四叠体池及各脑沟增宽，脑裂加深(图3)。
本患者以脑卒中样起病，临床症状为头痛、视力障碍、皮质盲、意识障碍、癫痫，严重时出现咳嗽吞咽无力以及四肢肌无力，临床症状反复发作，具有MELAS的临床表现特点。但明显眼外肌麻痹以及延髓功能障碍常出现在Leigh病，在MELAS并不常见。目前，临床上对重叠综合征的定义尚不明确，MELAS的临床变异型和相关的重叠综合征在国内和国际均无明确定义。但本患者临床症状的组合超出了MELAS合并Keams—Sayre综合征的临床表现规律，应当考虑为MELAS／Leigh重叠综合征，有时这种重叠在临床上可以以Leigh病的表现为主。
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