原发性红斑性肢痛病（primary erythermalgia，PEM）是一种少见的常染色体显性遗传性疼痛异常性疾病，由Mitchell在1878年首次描述并命名。其典型的临床表现为儿童期开始反复出现热刺激或者运动后的对称性肢端红斑、充血和烧灼性疼痛，遇冷后症状可以部分缓解。症状常随年龄增长而加重，持续终生。一般无有效的治疗药物。杨勇等在国际上首先将该病的致病基因确定为钠离子通道基因SCN9A（sodium channel，type IX，αsubunit），揭示其为一种离子通道病，从此其病因与发病机制逐步得以阐明。现将对PEM的病因、发病机理、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗做简要介绍。
本病的发病机制现已初步明确，患者的钠离子通道基因SCN9A突变后造成其功能增强，在温热、运动等刺激下引起外周感觉神经元兴奋过度，导致疼痛发生。其红斑和充血的机制可能与交感神经系统的兴奋性降低有关。
1. 致病基因：本病表现为常染色体显件遗传。Drenth等通过对家系的连锁分析，将本病的致病基因定位在2号染色体长臂约7.94cm的区间内。杨勇等进一步将此区间缩小至5.98cm，并最终在两例患者中发现钠离子通道基因SCN9A的错义突变（单个氨基酸改变），从而确定该病的致病基因。迄今国际上共报道20余例已探明突变位点的病例，其中半数以上为杨勇等发现。突变位点中，L858、1848、N395三个位点出现于多个家系，可能为本病的突变热点。另外，在一些原发性红斑性肢痛病的家系中，未发现SCN9A的基因突变，表明本病存在遗传异质性，可能其他基因的突变也可以引起本病。
2. 发病机制：SCN9A基因有26个外显子，编码一种河豚毒素敏感的电压门控性钠离子通道Nav1.7的α亚基，含有1977个氨基酸，相对分子质量约260000，由4个同源结构域组成，每一结构域又包括6个跨膜片段。它主要分布于小的背根神经节和交感神经节的神经元上，与疼痛感觉和交感功能有关。迄今发现的突变都是错义突变，且都存在于跨膜区或细胞内连接区，为保守位点。应用膜片钳技术的电生理学研究发现，相对于转染野生体钠离子通道的背根神经节神经元，突变体的激活更加容易，激活后放电时间加长，阈下刺激即可诱发动作电位，是一种功能增强性突变，这可以解释患者对疼痛过度敏感的现象。进一步研究发现，降低温度可使突变体的电生理学特性接近于野生体，从而解释临床上冷敷改善症状的原因。而转染突变体的交感神经元，其兴奋性却较野生体降低，这与交感神经元不表达另一种钠离子通道Nav1.8有关。因此患者出现血管扩张充血等交感神经兴奋性降低的表现。
本病发病率尚不确定，除国内报道外，欧美和日本亦有多例家系和散发病例报道。本病多发生于儿套或青少年期。有报道最早生后1岁内即发病，较晚者亦可22岁发病。约半数患者有家族史，散发患者可能为新发突变。症状常开始出现于双脚，为对称性、阵发性、烧灼性剧烈疼痛，伴有局部充血和红斑，随病情迁延，可累及双手甚至面部和耳部。少数患者可伴有剧烈瘙痒。症状可持续数分钟至数小时，每天发作数次至数十次，少数患者可转变成持续发作。症状常随年龄增长而加重，持续终生。运动和温热是最常见的诱因，患者常因此不能参加体力活动，不能穿厚鞋，睡觉时双足不能盖被。其他诱因包括饮酒、食辛辣食物和情绪激动等。冷却患处可使疼痛部分缓解，很多患者常将双脚浸于冰水中，或使用空调或风扇。由于患者的过度冷却，局部常出现冻伤，甚至继发坏疽、感染，引起截肢。少数患者因无法忍受此剧痛而自残。
2009年我们通过对所有已报道的10余例PEM患者SCN9A突变体的电生理学改变进行总结发现，其中的两种突变体：I136V和Q10R导致的阈值差分别为-5.7mV和-5.3mV，远高于其他8种-10.7mV的平均值。I136V突变体的PEM家系患者发病年龄为9-22岁，其中有5例患者发病年龄>17岁；Q10R突变体的散发PEM患者发病年龄为14岁，而其他PEM患者的发病年龄多小于6岁。这两种突变型的患者发病年龄均远迟于其他PEM患者。据此我们将所有报道的PEM患者分为两型：早发病型，即发病年龄<10岁；晚发病型，即发病年龄≥10岁。早发型患者临床表现一般比较严重，多较早累及双手，其对应的SCN9A基因突变体的电生理改变也更加显著；而晚发型则相反。该发现初步揭示PEM患者的表现型与基因型之间的关系。
本病可根据病史和临床特点诊断。Drenth等曾提出本病的5条临床诊断标准：①双侧足和（或）手发作性灼痛；②灼痛可由站立、运动、局部加热而激发；③抬高患肢、冷却患处可减轻疼痛；④发作时患处皮肤发热、潮红、充血；⑤对治疗不敏感。
我们认为20岁之前发病、除外系统性疾病以及阳性家族史对于本病的诊断也有重要意义。现在还可通过检测患者的SCN9A基因突变情况以协助诊断。本病的组织病理无特异表现，可以出现血管和神经纤维的继发改变，无诊断价值。
本病应与下列疾病进行鉴别：①继发性红斑性肢痛病：该病可继发于血小板增多症、真性红细胞增多症等血液疾病；也可继发于糖尿病、SLE、类风湿性关节炎等。患者一般年龄较大。症状可不对称，阿司匹林常有良效。可通过血常规、ANA等检测以助诊。②汞中度及蘑菇中毒：可有接触史，病情常为一过性。③其他神经疾病：如小纤维神经病变、坐骨神经痛、神经炎等，可通过其他检测辅助诊断。④其他疾病：Fabry病、雷诺现象、蜂窝织炎等，常伴其他临床表现，不难鉴别。
本病为遗传性疾病，目前尚无根治方法。传统方法有心理治疗、中草药等。由于PEM患者的疼痛机制为钠离子通道的异常性敏感，故普通非甾体类消炎药对于PEM患者的治疗无效。美西律、利多卡因、卡马西平等药物可部分阻断钠离子通道的功能，在部分患者中疗效较好，可作为本病治疗的一线药物。然而由于此类药物对于钠离子通道不具有选择性，过度使用可能会引发心脏或者中枢神经系统的副作用。神经根切断术可有一定疗效。特异性阻断Nav1.7通道的药物将高度特异地阻断外周痛觉的产生或传导，同时不产生任何心脏、中枢神经系统以及其他感觉受损的副作用。目前对于此类药物的研究正在进行中。
中华皮肤科杂志 2010年9月第43卷第9期
作者：林志淼 杨勇（北京大学第一医院皮肤科）
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