提到自身免疫性脑炎，近些年发展实在迅速！10年前当我在NICU工作的时候，刚开始诊断一粒抗NMDAR脑炎，竟然对其茫然失措！而今，自身免疫性脑炎大家庭成员已达20种之多，我们对它的认识也越来越深入，诊断和治疗也越来越有经验。相信，随着医学的进展，将来会分离出更多新的抗体，我们也会认识更多新的自身免疫性脑炎！
患者女性，44岁，因“头痛4个月，情感障碍3个月”就诊。
现病史：患者于4个月前无明显诱因突发头痛，为全脑持续性胀痛，并阵发性加重，伴有呕吐，非喷射性，呕吐物为胃内容物，无咖啡色液体。外院头颅CT未见明显异常，具体治疗不详。3个月前，患者头痛缓解，但出现烦躁不安，呈阵发性，情绪波动大，易激惹，摔打东西并可伤人，自诉不能控制自己，伴有睡眠障碍，入睡困难，夜间易醒，至安定医院诊断为“双向情感障碍”，予以奥氮平、丙戊酸钠、罗拉、碳酸锂等药物治疗，患者情绪症状好转，但出现反应迟钝、语速减慢、记忆力下降等症状。
既往史：3年前诊断为类风湿关节炎；曾行左膝关节关节镜滑膜切除术；有左手中指皮肤包埋植皮史；左侧卵巢囊肿手术史。
查体：血压117/80mmhg，心肺腹无异常，神清，言语清楚，语速减慢，记忆
力、计算力下降，定向力正常，颅神经查体未见明显异常；四肢肌力5级，肌张力正常，四肢腱反射对称减弱，双侧病理征未引出，共济运动无异常，脑膜刺激征阴性。
外院评测：焦虑量表（SAS）（安定医院）：可能存在轻度焦虑症状；抑郁量表（SDS）（安定医院）：没有发现抑郁症状；症状自评量表（SCL-90）（安定医院）：无明显心理问题。
患者系青年女性，急性起病，进行性加重，主要表现为头痛和精神障碍，情感异常，易激惹，同时出现睡眠障碍及认知功能减退，看发病过程似乎像自身免疫性脑炎，当地医院曾查头CT未见异常，因此目前检查首选核磁共振。
再看DWI：可见双侧额顶皮层DWI多发异常信号。
这么多皮层病灶，当然需要做个增强看看。
可是做了核磁后，心中更加困惑，诊断考虑什么呢？
从临床表现和发病过程看，符合自身免疫性脑炎，但这种影像学改变的的自免脑，实在不曾见过。不过，或许有例外！因此，继续完善血及脑脊液自身免疫抗体、抗AQP4、抗Hu-Yo-Ri等；
另外，这种皮层受累的疾病也需要考虑如：1）CJD等朊蛋白病？，需完善脑电图检查，送检血及脑脊液14-3-3蛋白等；2）中枢神经系统血管炎？，需完善免疫全套及ANCA、CRP、血沉等，必要时脑活检；3）高氨血症，检测肝功能，血氨，腹部B超等；4）线粒体脑肌病，如MELAS？，可行血乳酸测定，磁共振波谱分析，必要时肌肉活检；5）代谢性脑病：需要进行血、尿氨基酸、有机酸、肉碱等筛查；6）桥本脑病？需完善甲状腺功能及相关抗体检测；7）可逆性脑血管收缩综合征？，需头核磁+MRA复查前后对比，并寻找诱发因素……
检查本着从简单到复杂，先无创后有创的原则。先常规筛查，结果如下：
血、尿、便常规、凝血四项：正常；传染病筛查：正常；生化全项：包括电解质、肝肾功能、血脂、血糖均正常；糖化血红蛋白4.9%；血沉 2mm/60min；超敏C反应蛋白0.4mg/L；同型半胱氨酸 7.8umol/L；甲状腺功能、免疫全套、类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体均正常；心磷脂抗体：阴性；血氨 33.18 umol/L；上述检查无明显异常发现。
脑电图检查：中度异常脑电图，前头部导联为著弥漫性2-3Hz左右δ波。
检查期间患者诉双眼视物不清，请眼科眼科会诊：右眼 0.12；左眼0.8；双眼视乳头水肿；双眼中心性暗点（右眼为绝对性暗点，左眼为相对性暗点）。
再行腰穿检查：
压力：大于330mmH2O，脑脊液常规：细胞总数 10/ul、白细胞数 10 /ul；脑脊液生化：氯化物 124 mmol/L、糖 2.74 mmol/L、蛋白 85.68 mg/dL；24h鞘内IgG合成率98.22；
血：抗AQP-4抗体（-），抗NMDA受体抗体（-），Hu-Yo-Ri（-）；
脑脊液：抗AQP-4抗体（-），抗NMDA受体抗体（+），Hu-Yo-Ri（-）；
终于检测到脑脊液抗NMDA受体抗体（+）！根据2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》，诊断抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：(1)下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。(2)抗NMDAR抗体阳性：以脑脊液CBA法抗体阳性为准。(3)合理地排除其他病因。该患者没有其它更合适的疾病解释，因此按照NMDA受体脑炎进行诊断和治疗。
患者为青年女性，据统计，中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3％～47.8％，因此继续筛查肿瘤：肿瘤标志物无异常；腹部B超及妇科超声：未见占位。胸、腹部/盆腔CT：均无异常——上述检查无肿瘤证据。再次询问患者，曾有左侧卵巢囊肿切除术，但术后病理不详，因此最终虽不能确定但也不能除外患者曾存在卵巢畸胎瘤可能！
经评估，患者无激素禁忌症，遂给予甲泼尼松龙48mg 口服，并滴定减量，治疗3个月后患者头痛症状消失，情感障碍明显好转，遗留反应迟钝表现，复查头核磁，皮层病灶大部分消失。
再次复查腰穿，脑脊液白细胞数 2 /ul，氯化物 125 mmol/L、糖 2.97 mmol/L、蛋白 75.78↑mg/dL，鞘内IgG合成率4.83 ，脑脊液NMDA-R-Ab（协和医院） 阳性（+）1:100，血NMDA-R-Ab：阴性。
患者最终确诊为：抗NMDA-R脑炎（抗NMDAR脑炎的诊断主要依据CSF中检测到NMDAR的亚基GluN1的抗体。血清检测并不可靠，因高达14%的病例呈假阴性）
提起NMDA受体，得从谷氨酸说起。大家知道，谷氨酸是中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质，脑部约60%的神经元以谷氨酸作为神经递质。CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥（去抑制）生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体及代谢型谷氨酸受体。离子型谷氨酸受体又分为NMDA受体与非NMDA（如海人藻酸、AMPA）受体，NMDA受体是由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位构成的异四聚体（见下图），激活后，主要对Ca2+有通透性，介导缓慢、持续的去极化过程。研究发现，NMDAR的超活化可介导急性神经细胞死亡和慢性神经退行性变，而NMDAR的失活与精神障碍的产生有关。
通过对动物脑的研究发现，NMDA受体在全脑都有分布，但密度最高的是海马，大脑皮层区密度最高的是前脑皮层、前扣带回和梨状皮层；此外，在纹状体、丘脑、小脑颗粒细胞层也有较高分布。NMDA受体分布的特点与临床表现密切相关。
抗NMDAR脑炎是最常见的细胞外抗体介导疾病，其发生与卵巢畸胎瘤密切相关，特别是育龄期妇女（其它相关肿瘤如乳腺癌，胸腺瘤，肺癌，也可继发于单纯疱疹脑炎或其它病原体如：肺炎支原体、流感病毒A和B、肺炎衣原体、百日咳杆菌、EB病毒等）。
如下图所示，NMDAR表达于中枢神经系统的神经元树突，卵巢畸胎瘤细胞表面也可表达NMDAR，自身免疫反应的结果产生了抗NMDAR抗体（卵巢畸胎瘤内含有神经组织，异位表达NR1/NR2亚基，作为抗原物质刺激机体产生特定抗体），抗NMDAR抗体通过脉管系统进入神经组织后，与神经细胞的NMDAR发生反应，从而破坏NMDAR所介导的（兴奋性神经递质谷氨酸glu）神经信号传导通路，最终导致精神和神经症状。此外，抗NMDAR抗体也可产生于蛛网膜下腔，因抗NMDAR脑炎患者脑脊液中存在明显的B细胞扩增和浆细胞浸润。一些患者对一线免疫治疗（IVIG、甲强龙、血浆置换）效果差可能与鞘内产生自身抗体有关。
抗NMDAR脑炎的临床表现主要包括以下8组症状：精神和认知功能障碍，记忆力减退，语言障碍，癫痫，运动障碍，意识丧失，自主神经功能障碍，中枢性低通气（见下图）。
影像学上，抗NMDAR脑炎仅有约50%的患者MRI显示高信号（FLAIR和T2序列），多位于皮层和皮层下，主要累及海马，胼胝体，颞叶和额叶，有时影响基底节，大部分异常改变呈轻度和非特异性。fMRI会发现脑功能链接异常，PET检查可显示额叶、颞叶葡萄糖高代谢，枕叶低代谢改变。
至于抗NMDAR脑炎的治疗，按照专家共识推荐的方案进行就OK了！
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