狼疮脑病的诊治进展

演讲：北医三院李欣艺 整理：李欣艺（[e-mail]）发布者：金银姬 校对：武东

1.定义

狼疮脑病是指由系统性红斑狼疮导致的一系列神经及精神症状，由于该病缺乏诊断金标准及有许多非特异性临床表现，许多学者称其为“模糊不清的疾病”。

2.分类

目前最常用的分类标准为1999年ACR分类标准，包括12种中枢神经系统表现及7种外周神经症状，具体包括：头痛、癫痫、脑血管疾病、脱髓鞘疾病、脊髓病变、运动障碍、无菌性脑膜炎、认知功能障碍、情感障碍、焦虑、精神错乱、急性精神错乱、单发性神经病变、多发性神经病变、颅脑神经病变、吉兰-巴雷综合征、神经丛损伤、自主神经失调、重症肌无力。此外，狼疮脑病尚划分为局部及弥散病变，前者包括局部脑部神经症状，后者主要指焦虑、精神错乱等症状。视神经脊髓炎及可逆性后部脑病等疾病虽然未列入ACR分类标准，但目前认为此类疾病与狼疮相关。

3. 发病机制

（1）血管损伤及血栓形成：主要指与狼疮抗凝物相关的以及狼疮本身导致的血管粥样硬化的血管损伤及血栓。（2）自身免疫及炎症反应：可以参与血脑屏障完整性的破坏，并能产生大量自身抗体、激活炎症因子、损伤内皮细胞。（3）自身抗体：除抗 Sm抗体、抗RNP抗体外，尚有其他自身抗体参与狼疮脑病发病。（a）抗神经元抗体：主要与神经退化性疾病、副肿瘤综合征相关，与成人狼疮脑病有密切关系。（b）抗NR2/NMDA抗体：主要与学习、认知、记忆过程异常相关，在狼疮脑病患者脑脊液中含量较高，血中的含量不稳定，与成人狼疮脑病有密切关系。NMDA受体是中枢神经系统兴奋性氨基酸谷氨酸离子型受体。（c）抗GFAP、MAP2抗体：GFAP、MAP2是神经系统组成部分，在保持血脑屏障及神经元细胞骨架完整性中有重要作用，对预测疾病进展有重要作用。（d）抗磷脂抗体：该抗体与中枢神经病变及认知障碍相关，是局部神经病变的标志。（3）血脑屏障破坏、外部环境因素如感染、应激，遗传因素。TREX基因突变目前认为与癫痫发作相关，HLA-DRB1*04、rs10181656认为与缺血性脑血管疾病相关。

4.诊断

由于狼疮脑病目前缺乏诊断的金标准，目前仍主要为一种排他性诊断，并大部分取决于专家意见。对于临床医生，当患者出现相关症状时最重要的是首先除外其他疾病，如药物副作用、感染、代谢脑病等。常用的检查方法包括体格检查、脑脊液检查、心理测试及影像学检查。传统的影像学检查包括CT、MRI，目前较先进的影像学检查包括fMRI、SPECT，前者可以发现脑部微小病变以及局部异常代谢，后者可以检测局部脑血流情况及代谢情况。

5.治疗

(1)如果某患者确诊为系统性红斑狼疮，应首先给予一级预防，主要包括戒烟、控制脑血管危险因素，羥氯喹治疗。如果患者的狼疮抗凝物阳性，应予阿司匹林治疗。

(2)怀疑狼疮患者存在狼疮脑病时，需要多学科会诊。如果患者倾向于自身免疫炎症，轻度症状患者给予症状性治疗（抗焦虑、抗抑郁、缓解头疼、抗癫痫等治疗），或是给予激素<0.5mg/Kg/d，根据患者情况选择性给予硫唑嘌呤2mg/Kg，3-6个月后再次进行评估。如果考虑患者存在重度狼疮脑病，我们需给予甲强龙1g/天冲击治疗，3天一疗程，同时给予环磷酰胺0.5-1g/m2/月*6月。经上述治疗后如果患者达到完全缓解，给予维持治疗1年，主要包括硫唑嘌呤2mg/Kg/d或骁悉3g/d或环磷酰胺500mg/d或口服激素。如果患者达到部分缓解，需每3个月静脉给予环磷酰胺0.5-1g/m2，持续18个月，完成上述治疗后再次评估，如果患者仍无治疗反应或进一步恶化、复发，需要尝试生物制剂、血浆置换或者是造血干细胞移植治疗。当患者狼疮脑病考虑由动脉粥样硬化、血栓导致时，需要给予二级预防，主要包括控制心血管危险因素，给予他汀类药，低密度脂蛋白治疗目标<70mg/dl。如果患者存在抗磷脂综合征，EULAR建议予抗凝治疗，国际标准化比值目标值>3.0，如果联合抗血小板治疗，国际标准化比值目标在2.0-3.0。如果患者无抗磷脂综合征，给予阿司匹林抗血小板治疗，效果不佳时予氯吡格雷抗血小板治疗。

（3）其他治疗：（a）血浆置换：目前此方法已被ASFA接受为二线治疗方法，单独或与其他免疫抑制剂联合使用治疗狼疮脑病。ASFA指南建议, 1-1.5L血浆/天或隔天治疗，3-6次足够判断狼疮脑炎患者的治疗效果，但对于脊髓其他病变无明确的指南。（b）造血干细胞移植：为难治性狼疮脑病的替代疗法，目前虽有相关研究证实效果良好，但仍需进一步RCT研究。（c）生物制剂：B细胞及Blys、APRIL在狼疮脑病患者脑脊液中含量显著升高，其主要为局部星形胶质细胞局部产生，在狼疮脑病发病中起重要作用。针对上述靶点的生物制剂主要包括Rituximab、Belimumab和Atacicept。除上述靶点之外，相关研究发现，IFN-α在狼疮脑病患者神经胶质及神经元中大量存在，并可诱导IL-6产生，从而改变神经传导物质、产生毒性代谢产物，此外，IL-6、IFN-γ在神经鞘内大量存在，Tpcilizumab和AMG811等药物尚在临床I期试验中。

综上所述，由于狼疮脑病的非特异性的临床表现，为临床诊断带来巨大困难，但随着对其发病机制的不断了解，会有越来越多的治疗方法治疗该疾病。