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预测脑出血不良预后的影像及生物标记物有哪些？看这篇！
脑出血预后的预测一直以来是临床关注的热点问题。在中华医学会第22次神经病学学术会议（NCN2019）上，来自复旦大学附属华山医院的董强教授就脑出血血肿扩大与预后和脑出血预后的影像及生物标记物等几个大家关心的焦点问题进行了精彩的演讲。
发现问题：血肿扩大=不良预后？
传统判断脑出血预后不良的因素包括：
脑室出血
血肿量（＞30ml）
高龄
后颅窝血肿
血肿扩大
平均动脉压＞130mmHg
血肿扩大是指：首次CT及其后24-72小时血肿体积增大的绝对值或比例。包括两类：一类是超过33%以上的增大，另一类根据不同研究，定义为超过6ml或12.5ml。
董强教授认为，过去的临床试验都坚持了一种假设：血肿扩大等于不良预后；并且上述所有影响不良预后环节中，血肿扩大是可以改变的因素。降压、血肿清除操作和止血均可减少血肿扩大。
但当我们回过来看看，通过限制血肿扩大、控制血压、减少出血的生理性因素、止血以及清除血肿的相关研究，我们会产生疑惑，血肿扩大究竟是不是就等于不良预后？
用研究说话：血肿扩大&预后的关系需要更多临床证据
▋ 降压治疗：ATACH-2，INTERACT 1和INTERACT 2研究
ATACH-2的临床研究提示，降压治疗对血肿增大及血肿体积均没有影响，并且重度致残和死亡率在是否积极降压的两组患者中没有统计学意义（图1）。
（图1）
INTERACT 1研究也是探索积极降压对脑出血的影响，与ATACH-2相比积极降压的时间和程度不同。INTERACT1的研究结果显示强化的降压减少了血肿增大，有统计学意义。血肿增大的平均值和比例均下降，因此想象之中患者不良预后应当改变。但事实上，该试验强化的降压治疗并没有对脑出血的预后产生明显影响，NIHSS评分、死亡率、mRS评分和Barthel指数都没有得到终点结局。
前一个试验中，不改变血肿的大小，临床预后没有差别。第二个试验中，临床试验血肿大小改变之后，它的临床预后也没有得到很好的改变。
我们进一步看INTERACT 2研究，这项研究主要转归事件是90天后死亡及重大残疾，但INTERACT 2的结果仍然没有达到主要终点。尽管INTERACT 2显示强化降压是安全的，但是这项临床试验仍然得到了阴性结果。
▋ 止血研究：Ⅶ因子试验
大剂量活化Ⅶ因子治疗可明确抑制血肿增大。一期研究结果显示，脑出血血肿体积增大被抑制，但是病例组与对照组的mRS评分、生存率以及其它次要终点事件（NIHSS评分、Barthel指数、血栓事件）并没有差异。
▋ 血肿清除：STICH试验
纳入1033例脑出血患者的STICH试验，研究手术清除治疗与血肿增加及预后的关系，主要评估指标为Glasgow评分（GCS评分），次要评估指标为致死率、Barthel指数、mRS评分。然而这项研究没有得到肯定的阳性结果。可见手术清除血肿缩小了血肿体积，却没有改变病人的生存及其他预后。微创手术相关研究MISTIE 2和MISTIE 3试验的研究结论存在矛盾：MISTIE 2提示清除血肿改善预后，而MISTIE 3提示血肿清除和预后关系不大。
多项关于脑出血血肿扩大及患者不良预后的试验提示我们，血肿增大和预后之间的关系还需要更多的临床证据，因此直接聚焦于临床预后的临床研究也许意义更大。用血肿增大这一替代终点，我们并没有看到临床预后的改变。
脑出血预后的影像学标志物
▋ 脑出血预后预测的影像学特征发展
从1994年到2019年，我们逐渐发现了众多影像学特征，来判断脑出血病人初始CT的血肿影像学的特征能否预测血肿增大，以及给病人带来的不良预后。
总结起来，包括不规则的形态、分层、延迟CTA的斑点征、CTP的斑点征、黑洞征等。但是到目前为止，不同征象之间存在着较大差异。实际上，这些研究主要的阳性发现率在脑出血病人也没有超过40%，敏感度、特异度在50%-70%之间。
▋ 有价值的低密度灶
CT特殊征象与脑出血病人预后关系中，脑出血内低密度征低密度征值得深入研究，下面列举了相关研究证据。
2018年Stroke杂志一项回顾性研究，对比了5个平扫CT特殊征象，提示仅低密度征和斑点征可以独立预测不良预后（mRS＞3）。
2016年JAMA杂志一项队列回顾性研究发现，低密度灶阳性率28.3%，验证队列（前瞻性）低密度灶阳性率40.4%，该研究提示低密度灶可以独立预测脑血肿扩大。
2016年Stroke杂志，一项回顾性研究发现，低密度灶可独立预测90天不良预后，（mRS＞3），但不能预测死亡率。预测不良预后的敏感度为47.5%，特异度为79.6%。
目前对继发性神经功能恶化（SND）的预测包括漩涡征，CTA点征，混杂征以及岛征，但这些征象均存在一些缺点（图3）。
基于低密度灶的价值，董强教授团队进行了关于最小CT密度值（MCTAV值）、低密度灶与脑出血血肿扩大、预后以及SND的临床研究。
其结果显示，MCTAV和MCTAV≤31Hu均可独立预测血肿扩大和不良预后。当使用普通低密度征象进行预后判断时，精确度为58%；而使用CT值≤31Hu后精确度达到84%。
对低密度灶与SND关系的研究显示，脑出血患者中低密度灶阳性率为47.1%，在低密度灶阳性条件下，SND阳性率为40.4%。低密度灶可独立预测脑出血后SND。
如脑出血后1.5-3小时检出低密度灶，预测继发性神经功能恶化效能最佳，且最佳时间点114.5min落在该时间段内。提示着在脑出血后大约2小时左右，如CT检查检出低密度灶，对预后、对血肿的判断可能更有临床价值。
脑出血预后的血清分子标志物
LDH可作为预测标志物的可能机制包括：LDH在中枢神经系统疾病如脑梗死等疾病中表达升高，LDH与炎症反应关系密切以及LDH基因、亚型和同工酶的影响。
总结
正如董强教授最后总结到的，对于脑出血，血肿增大和预后并不完全一致，两者需要有更多的临床试验去发现和验证。董强教授团队的工作为脑出血血肿扩大及脑出血预后的预测提供了重要依据，我们也期待脑出血预测的研究有更多新发现。
董强教授
复旦大学附属华山医院神经内科主任、教授、博士研究生导师，上海市神经系统疾病临床医学中心主任。中华医学会神经病学分会副主任委员、中国卒中学会副会长，上海市医师协会神经内科医师分会会长，上海市神经内科质控中心主任。
本文首发：医学界神经病学频道
讲者： 董强教授 复旦大学附属华山医院
整理：HH责任编辑：陈诗雨
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