线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)是一种由线粒体DNA(mtDNA)或核DNA突变导致的、以脑和横纹肌受累为主的多系统代谢病。患者症状无特异性,可有卒中样发作、癫痫、头痛、认知与精神障碍等多种表现,易误诊、漏诊。目前,有关MELAS的发病机制主要涉及两大假说:(1)线粒体血管病:脑血管内皮和平滑肌细胞线粒体异常增生、NO合成及生物活性下降导致小血管结构及舒缩功能障碍,使脑灌注减低;(2)线粒体细胞病:mtDNA突变,80%为A3243G点突变,使线粒体呼吸链酶表达异常,导致ATP合成障碍、无氧代谢增强,引发一系列细胞损害。确诊需借助肌肉活检、基因检查,但上述手段在多数医院尚未普及,影响早期诊断。临床上,传统影像学检查,特别是头颅MRI的应用为MELAS病灶的识别提供关键信息。近年来,基于多模态成像的脑代谢、脑灌注评估等使MELAS病理生理研究不断深入。现就MELAS综合征的多模态影像学表现研究进展进行综述,希望为临床诊疗提供参考。
(图1:卒中样发作的可能机制;引自:Lorenzoni PJ, Werneck LC, Kay CS, Silvado CE, Scola RH. When should MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) be the diagnosis? Arq Neuropsiquiatr. 2015 Nov;73(11):959-67. )
头颅CT对MELAS的诊断价值低,尤其对于早期病变显示欠佳。发作期可见皮质和临近皮质下低密度影,边界模糊,无占位效应,常遗留局部脑萎缩、脑室扩大及皮质下白质异常信号。30%-70%的患者合并双侧基底节区、丘脑非特异性钙化。
头颅MRI具有组织分辨率高、多方位、多序列成像的优势,包括结构成像和功能成像,可以提供丰富的诊断信息。
2.1 结构成像
MELAS好发于后部脑区(枕叶、顶叶或颞叶),少数累及额叶、岛叶、基底节区、丘脑、小脑半球,偶见于胼胝体、脑干,以皮质受累为主,呈“此消彼长、游走多变”的特点。平扫结果显示皮质及临近白质条状或脑回样长T1、长T2信号影,FLAIR序列上呈高信号,受累皮层可稍肿胀,增强扫描有时可见局部线样或脑回样强化。总体而言,MELAS病灶不限于脑动脉支配区,患者MRA成像显示大血管无异常,急性期病变区血管可有增多,这有别于脑梗死。
(图2:1例8岁MELAS女患儿的神经影像学表现;A-B:轴位T2WI和 T2/FLAIR可见双侧额叶和顶叶皮质和皮质下白质多发高信号,左侧为主;C:轴位增强T1WI可见左侧病灶线样强化;D:3年后的T2/FLAIR可见双侧大脑半球新的迁移性病灶以及旧病灶,伴不断演变的脑软化灶和萎缩;E:DWI可见病灶区域呈脑回状高信号;F:ADC可见对应病灶呈等/高信号;G:MRS 可见NAA/Cho比值降低和大的乳酸峰;引自:Cheng W, Zhang Y, He L. MRI Features of Stroke-Like Episodes in Mitochondrial Encephalomyopathy With Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes. Front Neurol. 2022 Feb 9;13:843386.)
2.2 功能成像
2.2.1 分子代谢评估:弥散加权成像(DWI)通过检测活体组织内水分子的布朗运动,结合相应ADC图对细胞毒性/血管源性水肿加以鉴别。目前,关于MELAS病灶ADC值升高、降低及高低并存的现象均有报道。时雅辉等结合病程对46例MELAS患者的MRI特点进行分析,指出病灶高ADC值或高低并存的情况见于急性或亚急性期,慢性期ADC值均降低。Stoquart-Elsankari等的随访研究发现,MELAS发作期病灶中高ADC值部分会随病程进展消退,但ADC值低者将长期存在。推测MELAS病灶水肿的类型与线粒体病变程度、检查时期有关,发作期轻者表现为血管性水肿,尚有恢复可能,但若线粒体功能进行性恶化或病程之初线粒体已衰竭者,DWI即显示为不可逆的细胞水肿。而脑梗死急性期因细胞毒性水肿,其病变区在DWI上呈全面弥散受限,结合脑血管闭塞或明显狭窄的证据,可与MELAS相鉴别。
磁共振波谱(MRS)是目前唯一能无创性观察活体组织代谢及生化改变的技术,在分子水平反映组织代谢。Mitani等报道了1例表现为短暂性脑缺血样发作的MELAS患儿,T2W及DWI扫描未见异常信号,但MRS检查显示责任区高大乳酸(Lac)峰,切合了该病存在线粒体氧化磷酸化障碍、无氧酵解增加的本质。Weiduschat等对135例mt.A3243G突变携带者进行MRS检查的随访分析发现,患者脑乳酸水平与疾病负荷呈正相关:MELAS发作者>MELAS转化者>无症状携带者>健康对照。杨喜彪等研究显示,初次MRI检查无明显异常信号而MRS检查发现Lac峰的MELAS患者,复查时相应区域均出现常规MRI可见的病灶。随着病情好转,患者病变区乳酸峰降低甚至消失。MRS检查可从组织代谢角度反映病灶特点,对MELAS发病有潜在预测价值,是临床上病程演变、疗效评估的重要标志物。
2.2.2 血流评估:动脉自旋标记(ASL)不依赖于血-脑屏障(BBB),通过射频脉冲标记动脉血的水分子,较基于体外对比剂的血管成像技术能更准确地反映脑灌注情况。有研究指出,MELAS病变区在ASL上呈高灌注,病情越重越显著,随着病灶消退或转为慢性,局部脑血流量逐渐恢复或者降低。Ikawa等进一步研究发现,MELAS病变区在临床前期即已呈局部高灌注。ASL从本质上将MELAS与脑梗死区分开来,局部高灌注可能对MELAS发作有预警意义。
血氧水平依赖的功能磁共振成像(BOLD-fMRI)通过检测受试者屏气时CO2分压升高引起的血管扩张反应评价脑血管反应性(CVR)。Rodan等首次对MELAS患者进行BOLD-fMRI检查,发现疾病程度、mt.A3243G突变率与发作间期CVR呈负相关(额叶:r=-0.82;枕叶:r=-0.91),与急性期脑灌注呈正相关(仅限于额叶:r=0.85);但和健康对照者相比,患者发作期枕叶脑血流量升高更显著(枕叶:P=0.001;额叶:P=0.003),可能与后部皮层神经元密度较高、易受应激影响而致易感性升高有关。经精氨酸治疗后,患者病情好转,基线脑血流量回落伴枕叶CVR降低,额叶CVR有所改善,后者与健康对照者类似。综上所述,MELAS患者存在脑动脉CVR受损,急性期病变区无氧酵解产物堆积、刺激局部血管被动扩张,脑血流量即见升高,即线粒体血管病、细胞病共同促进MELAS的发生发展。
(引自:Cheng W, Zhang Y, He L. MRI Features of Stroke-Like Episodes in Mitochondrial Encephalomyopathy With Lactic Acidosis and Stroke-Like Episodes. Front Neurol. 2022 Feb 9;13:843386.)
3.1 正电子发射断层成像(PET)
PET是将人体代谢所必需的物质(如葡萄糖、蛋白质等)标记上超短半衰期的放射性核素(如18F等)制成示踪剂,注入人体后进行扫描显像,从分子水平反映机体的生理、生化改变。MELAS患者耗氧量明显下降但病灶局部脑血流量未降低,这种血氧分离现象符合有氧代谢障碍的本质。而18FDG-PET检查所示患者病变区葡萄糖代谢水平可升高或降低,推测病变区能量缺口大,虽经受线粒体的有氧代谢障碍,但脑细胞仍可不同程度地利用葡萄糖以无氧酵解、磷酸戊糖等方式代谢供能。
3.2 单光子发射计算机断层成像(SPECT)
SPECT采用可通过BBB并被脑细胞摄取的脂溶性小分子为示踪剂,通过测定其在脑组织的清除率进行脑血流量的绝对定量分析。多数SPECT研究支持MELAS发作期病灶呈高灌注,随病情好转或转为慢性脑血流量下降,与ASL检测所得结果一致。仅久留米大学儿科团队指出卒中样发作病灶超急性期呈低灌注,但Yeh等研究显示,MELAS超急性期病变区示踪剂定量减少,而病灶周围聚集明显,同步经颅多普勒超声成像显示供血动脉血流加快,可能与SPECT示踪剂的聚集不仅与局部脑血流量有关,还受细胞摄取能力、BBB稳定性等因素的影响。
PET成像显示MELAS患者脑组织氧代谢减低,但鉴于放射性核素检查存在成本高、辐射大等不足,临床应用受限,基于BOLD成像的梯度回波采样自旋回波(GESSE)序列使脑组织氧代谢定量分析[即摄氧率(OEF)]成为可能。脑灰白质OEF差别小,健康者变异性低,可从分子水平直观反映线粒体氧化供能限度。研究结果显示,MELAS患者全脑区OEF普遍降低,卒中样发作病灶处OEF进一步下降伴局部脑血流量升高,病变全程OEF与脑血流量大致呈反比。提示线粒体功能恶化、能量衰竭是MELAS急性发作的根本原因,无氧酵解代偿供能、葡萄糖需求增加及局部乳酸刺激使脑血流量适应性升高。
综上,非缺血性细胞-血管病参与MELAS的发生。在线粒体异常造成小血管CVR受损、毛细血管通透性升高、神经元易敏的基础上,刺激因素易造成神经元兴奋性毒性、线粒体功能恶化及无氧代谢加强,局部代偿性高灌注不能满足病灶区ATP合成的需要,这种能量供需失衡导致卒中样发作、癫痫等急性发作。具体可能涉及以下环节:(1)线粒体氧化磷酸化缺陷导致离子(如Ca2+)稳态失衡及细胞膜能量“泵”位异常;(2)BBB结构受损打破胞外离子出入的“屏障”,组织间液离子稳态失衡导致临近神经元去极化,相应脑区反复异常放电,诱发卒中样发作;(3)血管内皮细胞代谢障碍使细胞外离子失衡,导致血管性水肿发生;(4)线粒体异常使活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生过量,破坏核酸、蛋白质、脂质等分子及线粒体结构,进一步阻碍ATP合成,无氧酵解产物促进ROS蓄积,发生恶性循环。
总之,多模态影像学通过展示病变区的一般性质、血流动力学及分子代谢改变,为MELAS识别及病理生理解读提供了重要线索。MELAS目前尚无有效的针对病因的疗法,但参考线粒体细胞病、血管病的发生学说,药物治疗(如瓜氨酸、L-精氨酸、维生素B1、维生素B2、醌类、维生素E等)可能使患者获益。探讨MELAS的多模态影像学特征将对病灶识别、指导多靶点药物治疗、病程演变及预后评估具有重大意义。
中国神经免疫学和神经病学杂志 2022年1月第29卷第1期
作者:纪怡璠 许静 吕佩源(河北省人民医院神经内科)
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