强直性肌营养不良的多系统表现及治疗管理

封面摄影：柳迎春老师

   

首先，让我们看两个病例：

病例1（摘自某考试测试题，略加改编）:

A 8-year-old girl is brought to the clinic due to poor academic performance. The patient receives special needs education, including speech therapy. Her teachers have had difficulty keeping his attention in class, and her grades are declining. Over the past several months, the patient has been falling asleep at his desk. She usually goes to sleep at 9：30 PM and wakes at 7：15 AM every day. She feels tired most days and is occasionally sad for the past 1 year. Her parents divorced 6 months ago. Blood pressure is 100/72 mm Hg and respirations are 23/min. Weight and height are at the 45th and 20th percentile, respectively. Achilles tendon reflexes are 1+. Cardiopulmonary and abdominal examination is normal. The patient has difficulty in rapidly opening and closing hand. There is full range of motion in the bilateral extremities. Which of the following is the most likely explanation for this patient's clinical presentation?

A. Absence Seizure； B. Adjustment disorder; C. Cerebral Palsy; D. Myotonic dystrophy; E. Narcolepsy; F. Poor sleep hygiene.

患者在行为、认知及精神方面的非特异临床表现并没有给我们的诊断提供非常有价值的线索。然而，当我们注意到典型的肌肉受累的症状“difficulty in rapidly opening and closing hand”时，不难得出，这一题目的正确答案是D：强直性肌营养不良。

病例2 （我们自己的病例）:

患者64岁女性，因“进行性肢体无力、疼痛20年” 坐轮椅来诊。20多年前，患者开始出现双腿酸胀和腰部疼痛不适，后来逐渐出现双下肢无力，进行性加重。5年前已经不能站立、行走。2年前出现全身疼痛、双上肢抬举费力、肢体僵硬感及言语含混不清。2年前双耳听力开始下降。6个月前小便失禁，并且腹痛、腹泻和便秘交替。患者30年前患白内障，已手术。育有三子，大儿子46岁，认知功能下降，近两年行走不能；小儿子自幼认知功能下降，30岁去世；二儿子体健。患者头颅MRI示白质病变。这一患者最终经过确诊为强制性肌营养不良（详细请关注公众号“神经遗传俱乐部”之“伴遗传早现的脑白质病家系之谜”）

强直性肌营养不良（Myotonic dystrophy, DM）是成年人最常见的肌营养不良类型。肌营养不良的症状及体征仅仅是其中一个受累组织的表现。由于DM的受累基因在全身的众多组织细胞内都表达，使得这一疾病为多系统疾病。很多DM患者以肌肉系统外的症状为首发，给临床的正确诊断带来了一定的困难。DM患者起初可能就诊于如精神科、消化科、心内科、呼吸科、内分泌科、男科、妇产科等，因此，认识本病的其他系统症状是非常重要的。本文将详细讨论这一疾病的病因病理机制及典型临床表现，并介绍针对成年DM患者的治疗及管理策略。我们在本文的最后还以问答的形式探讨与DM相关的几个问题如：患者是否可以运动、口服他汀类药物的注意事项等。

一、病因及病理机制

DM为常染色体显性遗传的多系统疾病，分为DM1及DM2两种类型。DM1是由DM1蛋白激酶(Myotonic Dystrophy Protein Kinase, DMPK)基因3'非翻译区的CTG三核苷酸重复扩增所致（图1A）。DM2是由CCHC型锌指核酸结合蛋白(CCHC-type Zinc Finger Nucleic Acid Binding Protein, CNBP，又叫做ZNF9)基因内含子1的CCTG四核苷酸重复扩增所致（图1B）。DMPK及CNBP被转录之后，CTG及CCTG重复性扩增使得转录产物形成发夹结构而在细胞核内堆积。RNA剪切蛋白MBNL（Muscleblind Like Splicing Regulator）与重复性扩增序列具有高度亲和力。这一结合致使MBNL1的生物活性显著降低，进而导致众多前mRNA分子的异常剪接（图1C）。此外，DM患者存在GSK3b信号的过度激活，使另一mRNA剪切蛋白CELF1（CUGBP Elav-Like Family Member 1）过度磷酸化，磷酸化的CELF1其生物活性显著降低，进而导致众多前mRNA分子剪切异常（图1D），引起本病各种各样的临床表现。受累的前mRNA分子包括桥接整合因子1 (Bridging Integrator-1，BIN1：引起骨骼肌无力)、骨骼肌电压门控氯通道1（Chloride Voltage-Gated Channel 1, CLCN1：引起肌肉强直）、胰岛素受体(Insulin Receptor, IR：引起胰岛素抵抗、糖耐量异常及糖尿病)、电压门控钠通道SCN5A (Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 5：引起心脏传导异常)及心肌肌钙蛋白T2(Troponin T2, TNNT2：引起心肌功能障碍)等（图1E）。

图1.DM的发病机制(A)19号染色体DMPK 3'非翻译区的CTG三核苷酸重复扩增导致DM1。 (B)3号染色体CNBP内含子1的CCTG四核苷酸重复扩增导致DM2。(C)重复性扩增序列在核内形成发卡结构并结合剪切因子MBNL。(D) 激活的GSK3b信号磷酸化剪切因子CELF1。(E)剪切因子MBNL和CELF1的活性降低导致BIN1、CLCN1、IR、NKX2.5及 TNNT2等前mRNA的异常剪切。

二、临床表现

DM1及DM2为全身多系统疾病（图2），主要临床特征包括骨骼肌无力、肌强直、心脏传导异常和白内障等。

图2 强直性肌营养不良的主要临床特征

骨骼肌无力：受累肌群在DM1及DM2有所不同。在DM1，肌无力常发生于面肌，导致患者面部狭长的特征性斧状面容。亦常累及胸锁乳突肌、肩胛肌、上下肢远端肌肉及骨盆带肌，类似于肢带型肌营养不良。DM2过去又称之为近端性肌强直性肌病。在DM2，颈屈肌及指屈肌最早受累，但面肌及胸锁乳突肌较少受累。近段肌肉受累如臀部的伸肌及屈肌在DM2很常见。

肌痛：肌肉疼痛在DM1及DM2均比较常见。可能为患者的首发症状。疼痛部位通常位于近端，下肢多于上肢。疼痛发作可因环境的改变（如温度）或者接触性的刺激而诱发。需注意与纤维肌痛鉴别。

肌强直：在疾病早期阶段最显著，寒冷可使之加重。随着肌无力的进展，肌强直的临床症状逐渐减弱至消失。主要发生于面肌、舌肌或手的内在肌肉等。可表现为特征性的抓握性肌强直（患者抓握检查者的手指后难以松开）或叩击性肌强直（用力叩诊患者鱼际肌，叩击处可见局部肌肉收缩)。

心脏异常：DM患者可表现为心律失常、心肌病或心力衰竭，具有较高的猝死风险。心律失常或心脏传导阻滞可能是DM1患者的首发症状。也可表现为心脏结构的异常如左室肥厚、左室扩张、左室收缩功能障碍等。心脏功能的异常在DM2也有报道，但相对于DM1较少见。

呼吸功能：呼吸肌无力DM1患者中常见，在DM2相对罕见。呼吸肌无力导致用力肺活量降低、肺泡通气不足，最终导致呼吸衰竭。DM患者对神经肌肉阻滞剂及镇静麻醉药的敏感性较高，麻醉时需要格外注意（见下文）。

胃肠道症状：在DM1及DM2，平滑肌受累导致胃肠道症状，如腹部绞痛、便秘、腹泻、肠易激综合征等。上消化道受累引起吞咽困难。胆囊括约肌张力异常导致胆石症。

眼科异常：几乎所有DM1患者和多数DM2患者可出现白内障。部分患者可以出现视网膜变性等。

听力障碍：几乎所有的DM1患者都可以出现亚临床的听力损害。听力障碍在DM2患者也比较常见。

嗜睡和白天睡眠过多：由于中枢性睡眠调节障碍，DM1患者经常表现为嗜睡和白天睡眠过多(excessive daytime sleepiness, EDS)。嗜睡和EDS在DM2患者相对较轻。

神经精神症状及认知损害：精神发育迟滞及认知功能障碍是先天型和儿童型DM1的显著特征，患者发病年龄越早，其IQ值越低，并与CTG重复扩增的次数呈反相关。成人型DM1和DM2患者在执行功能、视觉空间功能及人格和行为方面也表现为轻微的障碍。神经影像学检查中可见广泛的皮质萎缩及显著的白质异常。有些DM病人因为脑白质病变而被误诊为脑白质营养不良或脑小血管病。（详细请关注公众号“神经遗传俱乐部”之“伴遗传早现的脑白质病家系之谜”）

内分泌异常：DM1及DM2患者经常出现胰岛素抵抗，导致糖耐量异常或糖尿病。DM患者也可以表现为甲状腺功能减退的血清学特点。

肾功能障碍：DM患者可能伴有显著的肾功能障碍，应用cystatin C以评价肾功能。研究表明cystatin C的水平与CUG重复扩增数目呈正相关。由于神经肌肉病患者伴有显著的肌肉萎缩可影响肌酐（creatinine）值，故不推荐使用肌酐来评价神经肌肉病的肾脏损害。

生殖系统：性腺功能减退症（睾酮水平降低和少精子症）及睾丸萎缩在DM1男性较常见，在DM2中较少见。女性患者可表现为月经周期的紊乱及不孕症。

秃顶：主要见于DM1男性及女性患者。秃顶在在DM2中不常见。

免疫系统：在DM1和DM2，血清免疫球蛋白检测通常呈IgG和IgM低丙种球蛋白血症。

癌症易感性：DM与癌症风险增加显著相关，如子宫内膜、脑、卵巢、结肠癌症及皮肤的肿瘤如毛母质瘤（pilomatrixoma）及多发性基底细胞癌。

妊娠并发症：在DM1和DM2均可见妊娠并发症如早产、过期产、异位妊娠、前置胎盘及产后出血（由于子宫收缩乏力）等。

三、临床分型

DM1根据发病年龄不同，可分为先天型、儿童型、成年型及和晚发型4种。DM2仅有成年发病的报道。

先天性DM1：突变基因多数由母系遗传所致。与儿童型或成人型患者的患病母亲相比，先天型患儿的母亲CUG重复次数更大。DM1患儿在产前可能表现为羊水过多（与吞咽障碍有关）或胎动减少等。出生后患儿可以出现显著的肌张力过低、双侧面瘫、关节挛缩等。患儿经常出现呼吸困难而需要进行机械通气。也表现为喂养困难。学龄前，患儿可以出现显著的精神发育延迟和行为异常。随着年龄增长，典型的DM症状例如肌无力及肌强直表现逐渐出现。

儿童型DM1：通常在10岁之前发病。较多患者以神经精神、认知及行为异常为首发症状。随着时间的推移，可出现典型的肌无力、强直等症状。

成人型DM1：在10-40岁之间起病。主要临床表现包括四肢骨骼肌和呼吸肌无力、肌强直、心律失常、白内障及EDS等。

晚发型DM1：在30-70岁之间发病，通常在40岁后逐渐出现症状。表现为轻度的肌无力、肌强直和白内障。患者的预期寿命一般在正常范围内。

四、治疗及管理

目前尚缺乏根治性的治疗方法。整合多学科的对症治疗及积极的疾病管理可以显著改善患者的生存质量。基因疗法在临床前期已经取得较好的疗效，距离临床应用指日可待。先天性及儿童型的DM患者其治疗及管理推荐与成人型有所不同，本文仅重点讨论针对成年DM1患者的处理原则。

1.    对症处理及疾病管理（见表）：

表：强直性肌营养不良的长期管理建议

肌无力：每年要定期评估患者的肌肉力量变化、平衡性及日常生活能力。足部矫形器有助于预防足下垂并增强步态的稳定性。随病情的进展，患者在疾病晚期可能需要助行器甚至轮椅。颈部肌肉无力在DM1中常见，可推荐患者佩戴颈托以改善症状。伴有上睑下垂症状的患者可以考虑睑成形术或使用眼睑支持器。前期小规模研究表明脱氢表雄酮（DHEA）可以显著改善肌无力的症状，目前正在进行2期及3期临床试验。

肌肉疼痛：可以尝试使用非甾体类抗炎药、加巴喷丁、三环类抗抑郁药、美西律或小剂量糖皮质激素。

肌强直：美西律可以显著改善患者肌强直的症状。由于美西律为Ib类抗心律失常药物，具有促心律失常如窦性心动过缓及窦性停博的副作用，在患者使用本药之前需进行常规的心电图检测及心内科咨询。强直性肌营养不良伴有II度及III度房室传导阻滞患者禁用美西律。在美西律使用过程中需要对患者进行血药浓度、血液学、心电图及肝功能监测。其他药物如苯妥英、普鲁卡因胺、普罗帕酮、氟卡尼和卡马西平也可以改善肌强直的症状。由于上面所述药物均为钠通道阻滞剂，在改善肌强直症状的同时可能加重肌无力症状。

心脏异常：在诊断DM时，无论患者有无症状，均要进行详细的心脏病史采集、体格检查、心电图检查、超声心动图检查或动态心电图监测。对确定有心脏结构或功能异常的患者应当每年进行监测。如果患者有心功能异常的各种表现如心悸、头晕等或心电图显示PR间期显著延长或出现严重的房室传导阻滞，可考虑对患者进行有创的心脏电生理检查，并评估安置心脏起搏器或埋藏式心脏转复除颤器的必要性。

肺功能监测：建议至少每年一次的评估患者的用力肺活量（FVC）以监测患者的肺功能。对于证实存在肺功能不足的患者，推荐诱发性的呼吸训练以降低发生肺部感染的风险。

白天睡眠过多（EDS）及夜间睡眠障碍：对于伴有EDS的患者可以使用莫达非尼。认知行为疗法也可以在一定程度上减轻患者的EDS症状。对于有夜间睡眠障碍的患者，应进行ESS评分（epworth sleepiness scale）以评价严重程度。应当通过多导睡眠监测评估DM1患者的睡眠质量。对于伴有显著的睡眠呼吸暂停的患者可以考虑使用无创正压通气，甚至在疾病晚期考虑行气管造口。

白内障及其他眼科异常：初诊DM时，无论患者有无症状，均要进行眼科学检查评价伴发的眼科学异常。对DM诊断明确的患者应该进行每两年一次的裂隙灯监测。对于确定有白内障并影响日常生活的患者可以考虑手术治疗。眼干的患者可以考虑使用人工泪液。

胃肠道症状的处理：吞咽困难可以导致误吸，威胁患者生命，应积极处理。建议每年都要通过行改良的吞钡实验以评价患者的吞咽功能变化。消化内科医师及康复师应对伴有吞咽困难的患者进行仔细的评估。通过少食多餐以缓解肌无力带来的困扰。通过调整食物的黏稠度以降低误吸的几率。避免摄入过冷的食物或液体以避免低温触发的肌强直发作。对伴有肠道假性梗阻的患者可以考虑暂时性或永久性回肠造口。对于伴腹泻的患者可以考虑使用洛派丁胺。对于有便秘症状的患者可以考虑使用轻泻剂如聚乙二醇、比沙可啶等。对上述药物无效的患者可以考虑使用促动力药物甲氧氯普胺，但应注意这一药物可以引起锥体外系的副作用，以加重患者的运动症状。

糖尿病及甲状腺功能异常：在DM诊断时要监测患者的空腹血糖、HbA1C及甲状腺功能，并在之后的每年都要复查空腹血糖及HbA1C一次，并且每2-3年监测甲状腺功能一次。

性功能障碍：在DM诊断时，要仔细询问男性患者有无勃起功能障碍并检测患者的相关激素水平。某些药物对性功能障碍有效但应注意此类药物可能具有的心血管系统副作用。对女性患者应仔细询问月经使，注意有无少经及痛经。

神经精神及认知障碍：应用多种量表如MMSE对患者进行认知和心理社会评估。采用合理的心理疗法帮助患者应对各种精神、心理应激。针对神经精神症状给予相应的治疗药物。但应注意某些改善精神及心理症状药物可以引起肌无力的加重或心脏传导异常（如三环类抗抑郁药物可引起QT间期延长）。

癌症：建议患者应进行积极的肿瘤筛查。例如，当DM患者在50岁时，要开始进行结直肠癌筛查，筛查方法包括粪便潜血试验、乙状结肠镜或结肠镜检查。

 

2．根治性基因疗法：基因疗法是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的。在遗传病方面，基因疗法是目前唯一的根治性方法。2017年，药物LUXTURNA（腺相关病毒）用于治疗RPE65突变导致的视网膜萎缩获得FDA的批准。2019年，FDA批准Zolgensma（腺相关病毒载体携带的SMA基因）用于治疗2岁以下的脊髓性肌萎缩患儿。迄今为止，FDA已经批准了4种基因治疗药物。基因治疗在强直性肌营养不良临床前期的动物实验研究中已经取得了显著成绩。利用携带与CUG重复扩增序列互补的反义RNA（antisense RNA）慢病毒载体治疗DM的模型鼠显示出了很好的效果。携带MBNL1的重组腺病毒也显著的改善了模型鼠的症状。此外，反义寡核苷酸morpholino显著的纠正了ClC-1的异常剪切，而使临床症状得到显著改善。尽管目前治疗神经肌肉病的基因疗法多数正处于临床前期及临床各期实验。相信在不久的将来，基因治疗将成为治疗DM常规而有效的手段。

五、特殊问题的处理建议

     1. DM患者可以运动么？

目前尚不明确运动与DM疾病的进展是否有关联。但指南建议患者应积极参与低强度的、可以承受但不引起过度疲劳、不引起患者呼吸急促的运动。运动内容包括对关节的轻柔拉伸，以延缓关节挛缩的进展。还可以进行低强度的有氧训练。注意：由于运动可能诱发严重心律失常，建议患者在计划运动之前应先接受心电图监测，必要时请心内科会诊。

      2. 患者手术麻醉时应注意什么？

DM患者同时伴有神经肌肉、心脏及呼吸功能的异常。因此，相对于其他人，DM患者出现全身麻醉并发症的概率比较高。国际强直性肌营养不良协会有以下建议：

术前：

• 尽量采取局部麻醉，避免全身麻醉。
• 仔细评估患者的心脏（心电图及心脏超声等）及肺功能（血氧饱和、肺功能检测）。
• 尽量避免麻醉前使用苯二氮卓类或阿片类药物。

术中：

• 注意体温监测及保暖。
• 预先准备好起搏器及除颤器。
• 建立动脉通道，便于动脉血气分析。
• 伴有显著心肺功能障碍的患者，可以考虑浸润性的心肺监测如经食管超声、肺动脉导管或中心静脉导管。
• 麻醉诱导可以使用依托咪酯，硫喷妥钠或异丙酚，但起始剂量要低。
• 尽量避免使用肌松剂。如确需使用，应避免使用琥珀酰胆碱，可使用非除极肌松剂如罗库溴铵。
• 麻醉期间尽量避免使用含钾的静脉液体。

术后：

• 患者麻醉苏醒后也需要进行长时间的机械通气，特别是对于伴有心肺功能障碍的患者，机械通气可持续至术后的数天。
• 持续监测患者心电图及血氧饱和状态。
• 使用非甾体类抗炎药、对乙酰氨基酚或区域镇痛治疗术后的疼痛，尽量不要使用阿片类药物。如确需使用，应密切监测患者心肺功能。
• 积极清除呼吸道分泌物，避免呼吸道阻塞。可以考虑应用机械性咳嗽辅助装置（mechanical cough-assist device）。

      3. 强直性肌营养不良患者可以口服他汀类降脂药物么？

他汀类药物会对肌肉产生不良影响，引起肌肉疼痛甚至坏死性的横纹肌溶解。DM患者使用他汀类药物时应注意鉴别他汀类诱发的肌肉症状与DM相关的肌痛症状。我们尚不清楚他汀类药物是否会加重DM1和DM2的肌肉症状。DM患者使用他汀类药物时需要谨慎。应该密切监测他汀类药物剂量、可能的肌病症状和血清肌酸激酶水平。如果症状明显，他汀类应当停用，并改用另一种无肌肉损伤副作用的降脂药物。

       4.    女性强直性肌营养不良患者妊娠期应该注意什么？

对于没有怀孕意愿的女性DM1患者应当进行妇产科咨询并提供合理有效的避孕方法。对于有意怀孕的患者，应当咨询妇产科医师以采取合理的产前诊断方法如胎儿游离DNA分析、羊水穿刺或绒毛活检。DM1女性患者怀孕时容易发生流产、异位妊娠、早产、子宫收缩不良导致的过期产，以及威胁生命的产后大出血。与妇产科医生协作，采取积极的措施应对可能出现的分娩并发症。有剖宫产指证时需注意全身麻醉的风险。

六、基因诊断

由于DMPK的CTG重复扩增是动态突变，因此不能用二代测序检测，可以用毛细管电泳对DMPK基因产物大小进行分析或三代测序检测。DMPK基因的CTG的重复扩增次数在5~34次为正常（normal）；重复次数在35-49次的称之为前突变（premutation），此时患者的症状轻微或无症状，但由于重复性扩增序列具有动态的特点，其在向后代传递的过程中扩增次数不断增加，使得前突变变为全突变（full mutation）；如果CTG的重复次数超过50次，则称之为全突变，患者一般表现出典型的临床症状。如果DMPK基因检测阴性且对DM的临床怀疑仍然很高，则需要对CNBP（ZNF9）基因中的CCTG重复进行基因检测，CCTG重复次数大于75则诊断为DM2。

参考文献

1. 卜碧涛, 李悦. 强直性肌营养不良 [J]. 中华神经科杂志, 2019, 52( 8 ): 654-658.

2. Tetsuo Ashizawa, Cynthia Gagnon, William J. Groh, et al. Consensus-based care recommendations for adults with myotonic dystrophy type 1. Available from https://www.myotonic.org/

3. Shree Pandya, Katy Eichinger. Role of physical therapy in the assessment and management of individuals with myotonic dystrophy. Available from https://www.myotonic.org/

4. Marla Ferschl, Richard Moxley, John W. Day, Michael Gropper. Practical Suggestions for the Anesthetic Management of a Myotonic Dystrophy Patient. Available from https://www.myotonic.org/

5. Basil T Darras. Myotonic dystrophy: Etiology, clinical features, and diagnosis. UptoDate. Available from https://www.uptodate.com/contents/myotonic-dystrophy-etiology-clinical-features-and-diagnosis? search=Myotonic%20dystrophy:%20Etiology,%20clinical%20features,%20and%20diagnosis&source=search_result&selectedTitle=1~79&usage_type=default&display_rank=1.

6. Basil T Darras. Myotonic dystrophy: Treatment and prognosis. UptoDate. Available from https://www.uptodate.com/contents/myotonic-dystrophy-treatment-and-prognosis?search=Myotonic%20dystrophy:%20Treatment%20and%20prognosis&source=search_result&selectedTitle=1~79&usage_type=default&display_rank=1.

7. Renal dysfunction can be a common complication in patients with myotonic dystrophy 1.' Matsumura T, Saito T, Yonemoto N, Nakamori M, Sugiura T, Nakamori A, Fujimura H, Sakoda S. J Neurol Sci. 2016 Sep 15;368:266-71. doi: 10.1016/j.jns.2016.07.036. Epub 2016 Jul 15.