妊娠期暴发性1型糖尿病

暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)自2000年由日本学者Imagawa等提出的特发性1型糖尿病的一个新亚型^[1-2]，特点是起病迅速，在短时间内出现严重胰腺β细胞的功能破环而导致严重代谢紊乱，其临床表现不同于传统的自身免疫性1型糖尿病，表现为高血糖以及酮症酸中毒,胰酶升高并缺乏胰岛相关抗体为特征等^[3-4]。妊娠期是发生暴发性1型糖尿病的高危时期，可导致母亲和胎儿严重的不良结局^[5]。本文就妊娠期暴发性1型糖尿病的流行病学特点、发病机制、临床特点和诊断治疗等内容进行综述。

一流行病学特点

自2000年日本首次报道妊娠期暴发性1型糖尿病以来，现世界各地关于妊娠期暴发性1型糖尿病的个案也有报道。亚洲是报道最多的地区，其中以日本人的发病率最高，几乎达到1型糖尿病中的20%，其次是韩国人的发病率，近年来发病率不断上升^[6]；在亚洲其他地区，如马来西亚、中国台湾等亦有妊娠期暴发性1型糖尿病的报道^[7-8]。越南2012年9月报道本国的第一例妊娠期爆发性1型糖尿病^[9]。近年来，欧美国家的报道也相继出现，包括法国等国家^[10]。中国的南方地区报道多于北方地区，分别在深圳、长沙、广州等地区^[11-13]。Imagawa等研究认为对于暴发性1型糖尿病而言，男女发病机率并无明显差异，但女性的平均发病年龄明显低于男性；育龄女性发生暴发性1型糖尿病有2l%发生在妊娠期^[14]，这些均证明妊娠期是发生暴发性1型糖尿病的高危因素。

二发病机制

暴发性1型糖尿病是由遗传和环境因素等因素共同作用导致的一种多因素疾病。Tsutsumi等对妊娠期暴发性1型糖尿病患者的“HLA-II基因亚型”进行一项大样本的研究分析，发现HLA-Ⅱ基因与妊娠期暴发性1型糖尿病发病相关，并且在研究中还发现谷氨酸脱羧酶抗体(GADab)阳性是发生暴发性1型糖尿病的疾病遗传易感性的关键^[15]。目前认为肥胖也作为发生暴发性1型糖尿病的内在高危因素之一，Imagawa的研究提示暴发性1型糖尿病患者的起病时平均体重指数为(20.7±3.9)kg/m2，明显高于普通1型糖尿病患者的体重指数水平(18.8±2.8)kg/m2^[15]。

从免疫学角度，Shoichiro等^[16]研究认为暴发性1型糖尿病患者组织中发现肠病毒是导致病情发作的主要诱因。免疫组化检查发现肠病毒存在于患者的胰岛细胞和外分泌组织中，导致组织中模式识别受体的过度表达，包括黑色素瘤相关抗原5，维甲酸诱导基因I，Toll样受体等，并表现出胰岛的单核细胞浸润，α-干扰素和β-IFN均在胰岛细胞和浸润的单核细胞上有表达，胰岛β细胞中同时表达CXC趋化因子配体10(CXCL10)，γ-干扰素和白介素18，表明这些趋化因子/细胞毒性细胞因子在胰岛细胞内相互放大其细胞质表达^[16]，这些正反馈系统可能是β-细胞的快速和严重的功能损失的重要原因。除了细胞凋亡的内在途径，Fas和Fas配体途径也参与为细胞凋亡的外源性途径。暴发性1型糖尿病患者中抗淀粉酶抗体表达增高，表明Th2型T细胞对淀粉酶的反应性免疫调节也可能参与了暴发性1型糖尿病的β-细胞破坏^[16]。

三临床表现

1.临床症状：Shimizu等一项研究将妊娠期暴发性1型糖尿病患者和相同生育年龄段非妊娠期暴发性1型糖尿病孕妇进行比较，认为妊娠期发生的暴发性1型糖尿病的临床症状比非孕期程度更严重，胎儿的不良结局发生率高^[17]。妊娠期暴发性1型糖尿病起病迅速，短时间内可发展为酮症酸中毒，及导致胎儿死亡等不良结局。妊娠期暴发性1型糖尿病主要发生在妊娠中、晚期以及产褥期。患者可出现明显的前驱症状，如：感冒样症状或腹部不适等，在一周内进入代谢紊乱综合症，常表现为严重的高血糖症状和酮症酸中毒等^[18]。也有患者表现为短时间内的体重明显下降。Zheng等报道了24例暴发性1型糖尿病患者资料，14例患者起病前有胃肠道症状，3例有感冒样症状；5例患者出现意识障碍，几乎全部病例都伴随高血糖症状，大部分患者血清胰酶升高；胎儿均出现严重的不良结局，如流产、早产或胎死宫内等^[19]。

2.实验室检查：患者发病时血浆葡萄糖水平异常增高，有时可达到上限，常为15.8~117.2(44.4±20.0)mmol/L。然而，糖化血红蛋白接近正常或轻度升高，常伴胰酶升高。文献报道妊娠期暴发性1型糖尿病患者可同时累及胰腺组织的损伤，伴随胰酶水平升高，但是有无高淀粉酶血症不影响疾病的预后^[20]。Koga等一项研究认为妊娠期暴发性1型糖尿病的患者“糖化血清蛋白/糖化血红蛋白”比值增高(>3.0)，大于妊娠合并2型糖尿病的孕妇以及非糖尿病的非妊娠妇女^[21]。

四诊断

关于暴发性1型糖尿病的诊断，目前主要参考日本糖尿病协会的标准^[22]。诊断暴发性1型糖尿病应具备以下3点：(1)高血糖症状出现1周内即发展为酮症或酮症酸中毒；(2)首诊时血糖等于或超过16.0mmol/L，糖化血红蛋白小于8.5%；(3)尿C肽小于10μg/d或空腹血清C肽少于0.1nmol/L和刺激后(餐后或胰高血糖素)血清C肽小于0.17nmol/L。如果患者符合(2)、(3)点但病程超过1周，也应高度怀疑为暴发性1型糖尿病。

其它特征：(1)胰岛相关抗体通常为阴性；(2)发病常在1周之内，但也有患者在1～2周之内；(3)部分患者血清胰酶(包括淀粉酶)升高；(4)部分患者伴有发热、上呼吸道感染或胃肠道等前驱症状；(5)该病可发生在妊娠期内或分娩后也可发生。

五治疗及预后

1.母亲的处理：在妊娠期，规范的产前检查非常重要，糖耐量试验正常的孕妇一旦出现前驱症状以及异常高血糖等，需要高度怀疑是否存在暴发性1型糖尿病，一旦强烈怀疑或明确诊断暴发性1型糖尿病，必须立即开始治疗，否则病情可迅速恶化，造成母亲和胎儿的严重不良结局。单纯严重高血糖患者，可根据血糖的情况静脉使用胰岛素，保持电解质平衡，同时需保护胰腺功能，抑制胰酶分泌等治疗措施。对于初始以酮症酸中毒起病的孕妇，立即启用抢救酮症酸中毒的方案，补液、降血糖和维持电解质平衡等；对于母体出现低血容量者，需同时进行抗休克治疗；对于伴有意识障碍的孕妇，需联合重症监护病房的医师进行呼吸循环的高级生命支持。由于暴发性1型糖尿病患者其胰岛分泌功能常常几乎全部丧失，故血糖控制难度较大，通常可采用速效或超短效胰岛素联合中长效胰岛素长期强化治疗，经济条件允许可采用胰岛素泵强化治疗。待急性期过后，常需终生采用胰岛素皮下注射。

2.胎儿的处理：妊娠中晚期可因水电解质紊乱影响胎儿神经系统的发育，严重时可导致胎死宫内。母亲发病时，一旦出现酮症或酮症酸中毒，必须予大剂量静脉补液和小剂量胰岛素持续静脉点滴，同时严密监测血糖、血酮体、血生化、胰酶和心电图等相关指标，一方面是检测孕妇病情，另一方面是维持胎儿宫内环境的平稳。根据胎儿在宫内的存活情况以及孕周决定是否进行剖宫产手术，如果孕周大于28周^[23]，或出生后有存活条件者，若母亲短期内不能自然分娩，则需进行剖宫产术以保证胎儿的最大存活几率；若已发生胎死宫内，则应尽早进行引产术。

总之，暴发性1型糖尿病是胰岛功能在短时间内严重受损的内分泌系统疾病，妊娠期常为好发时期，目前大多数学者认为其发病机理是建立在遗传基础上的由环境因素诱发的免疫功能严重失调而导致的胰岛功能的快速衰竭。一旦发生妊娠期暴发性1型糖尿病的前驱症状，产科医生应高度警惕，严密排查诊断，及时治疗，避免发生严重后果。

作者：余琳 陈敦金