【瑞金病例】发作性心悸、震颤、多汗伴体重增加——胰岛素瘤定位诊断

文章来源：中华内分泌代谢杂志,2016,32(08): 696-699

作者：苏颋为 陈瑛 赵红燕 姜蕾 吴志远 王卫庆

摘要 

报道1例47岁女性，因发作性心悸、手抖、多汗伴体重增加就诊定性诊断明确的胰岛素瘤患者，CT扫描未见肿瘤，MRI定位于胰腺颈体部，血管造影定位肿瘤部位与MRI类似，ASVS检查提示肿瘤定位于胰腺头部。通过MRI、CT血管成像、ASVS结果分析以及动脉造影结果证实该肿瘤定位于胰腺颈体部，手术仅需切除肿瘤，无需胰腺头部手术。患者接受机器人辅助手术切除胰腺胰岛素瘤，手术后血糖恢复正常，随访无复发。

视频导读

一、病例

患者女性，47岁，因'反复心悸、手抖、多汗、神志异常伴体重增加5年'门诊收治。患者起病于2010年4月午餐前与邻居交谈时出现神志改变，胡言乱语。约10 min左右改善，后未进一步诊治。2010年5月某日清晨，患者不能被家属唤醒，至当地县医院，给予吸氧20 min后清醒，清醒后伴有剧烈头痛，无恶心、呕吐，无肢体活动障碍。住院诊疗时发现'低血糖'，予以静脉葡萄糖输液治疗后好转出院，未进一步检查。此后患者出现反复心悸、手抖、出汗，但无明显饥饿感，通过进食症状可以改善，发作以清晨空腹为主。因症状发作频繁，患者于2012年2月至当地医院求诊，住院检查发现空腹血糖1.16 mmol/L，同时血清胰岛素水平为19.99 μIU/ml。诊断为'低血糖症，胰岛素瘤待排'，行胰腺CT增强扫描未见明确占位性病变。予以输液治疗后好转出院。患者出院至今症状出现更为频繁，平均3～4 h需要进食，如不能进食可出现神志改变，胡言乱语，肢体不自主活动，体重明显增加，伴有记忆力减退。夜间需要进食糖果，但未监测血糖。今为明确诊断来本院，门诊以'低血糖症'收入院。起病以来患者精神佳、饮食次数增多、夜间睡眠良好。大小便正常，体力无明显改变，体重增加25 kg。体格检查：体温37.4℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压126/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，身高165 cm，体重84.5 kg。体重指数31.0 kg/m²神清，体型肥胖。表情迟滞，反应慢，对答切题。全身皮肤和粘膜无出血、破溃、黄染，无多血质面容，无紫纹，无多毛。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧瞳孔等大等圆(约3.5 mm)，对光反射灵敏。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率90次/min，心律齐，未闻及杂音。腹膨隆，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无水肿，四肢活动自如，生理反射存在，未引出病理反射。

患者入院后随机血糖3.3 mmol/L，少量进食后开始饥饿试验，4 h后患者出现震颤、饥饿感、大汗，当时测得血糖2.44 mmol/L，口服葡萄糖后患者症状改善。

【低血糖发作时】血浆葡萄糖：2.44 mmol/L，同步胰岛素：30.19 μIU/ml，C肽：4.6 μg/L；

【抗胰岛素抗体(IAA)】阴性(－)(正常参考范围：阴性，下同)；

【HbA_1C】5.1%(4.7%～6.4%)；

提示患者为内源性胰岛素导致低血糖。表1为患者糖耐量试验的结果。

同时评估患者垂体功能了解患者拮抗激素的水平：

【尿游离皮质醇(cortisol，free)】79.42 μg/24 h尿(21～111)，24 h尿量1 900 ml；

【血皮质醇节律(6.7～22.6)】(8∶00)5.35 μg/dl↓，(16∶00)6.39 μg/dl，(0∶00)2.85 μg/dl；

【生长激素(GH)】0.220 ng/ml(女：0.010～3.607)；

【胰岛素样生长因子结合蛋白-3】3.24↓μg/ml(3.3～6.7)；

【胰岛素样生长因子1】139 ng/ml(94～252)；

【甲状腺功能】：

游离三碘甲酰原氨酸(FT₃)5.48 pmol/L(2.63～5.70)；

游离甲状腺素(FT₄)10.27 pmol/L(9.01～19.04)；

促甲状腺素(TSH)1.723 9 μIU/ml(0.350～4.940)；

定性诊断为'胰岛细胞瘤'。

定性诊断明确后需要进一步更为精确的定位诊断：

【胰腺增强计算机断层扫描(computed tomography, CT)】胰腺形态大小未见明显异常。定位诊断存在困难。

【24 h尿钙】3.00 mmol/24 h(2.50～7.50)；

【24 h尿磷】17.59 mmol/24 h(16.15～42)；

【血清总钙】2.09 mmol/L(2.00～2.75)；

【血清磷】1.03 mmol/L(0.80～1.60)；

【甲状旁腺激素】63.3 pg/ml(15.0～68.3)；

【25羟基维生素D】22.59↓nmol/L(>50)；

【垂体核磁共振成像增强】垂体未见异常；

患者临床不考虑多发性内分泌腺瘤病1型。

二、背景

胰岛细胞瘤是最常见的功能性胰腺肿瘤，定性诊断有赖于自发性低血糖状态下的高胰岛素水平，并且排除外源性胰岛素和促泌剂使用和胰岛素自身免疫综合征。

肿瘤切除手术是治愈无转移病灶胰岛细胞瘤的主要手段，由于几乎所有胰岛细胞瘤原发病灶均位于胰腺，因此全胰切除可以保证没有转移病灶的胰岛细胞瘤治愈。精准的肿瘤定位是减少不必要的胰腺组织切除，从而避免手术后永久糖尿病发生的基础。所以手术前或者手术中的定位在胰岛细胞瘤的诊断流程中显得尤为重要。有经验的手术医生在手术中有很大的几率可以定位肿瘤，因此有学者认为定位诊断在诊断流程中是没有必要的^[1]。但其他的一些研究提示在没有进行手术前定位诊断的患者中将有10%～27%患者手术中无法通过触诊定位肿瘤，从而面临切除更多的胰腺组织^[2,3]。目前更多的外科医生采用腹腔镜甚至机器人辅助手术系统期待获得更小的手术创伤以及更低的手术后糖尿病发生率。

可以选择的手术前定位方法包括经腹B超、计算机断层扫描、核磁共振成像(MRI)、奥曲肽扫描，胃镜下超声，选择性动脉钙刺激静脉采血或者直接动脉造影；手术中定位方法主要有手术医生的手术中直接视诊和触诊以及手术中B超检查。不同的诊断方法，有不同的诊断敏感性和符合率。

在手术前检查中，CT和MRI有相似的诊断符合率，分别为44.4%和47.4%，诊断敏感性分别是43.9%(2%～95.3%)和53.3%(0%～100%)，两者结合可以增加发现肿瘤的几率^[4]。CT可以发现肝脏的转移肿瘤，因此多数的研究推荐CT作为常规定位检查手段，并且建议使用动态增强的模式可以增加检出率至83%～95.3%^[5,6,7]。胰腺MRI对胰岛素瘤的检出率并没有高于CT，但是在观察肿瘤与主胰管关系方面存在优势。

经腹B超与胃镜下超声检查的诊断符合率不同，分别是34.3%和73.9%，诊断敏感性分别在32.6%(0%～86.5%)和74.8%(27%～100%)。超声检查结合造影剂增强可以升高其诊断敏感性达到75%～86.5%^[8,9,10]。以诊断效率而言CT与MRI检查高于B超，经胃镜下超声可以同时做细胞学检查，其存在一定的优势^[4]。

奥曲肽扫描是核素显像的方法，但总体研究比较少，其诊断敏感性最高在47%^[11]，平均诊断敏感性仅24.6%^[4]。

手术前检查中，血管造影以及选择性动脉钙刺激肝静脉采血(selective arterial calcium stimulating and hepatic venous sampling, ASVS)作为创伤性检查，其诊断符合率分别为60%和84.7%。其诊断敏感性最高均可达100%，平均分别在58%和89.2%^[4]。利用离子钙可刺激胰岛细胞瘤肿瘤细胞以及胰腺β细胞分泌囊泡中储存的胰岛素这一特点，同时胰腺不同部位其主要滋养血管不同并相对固定，可以通过选择性的动脉造影以及钙离子注射观察肝静脉中胰岛素升高的水平确定肿瘤的大致位置。一般考虑肠系膜上动脉供应胰腺头部，胃十二指肠动脉供应胰腺颈体部，脾动脉近端供应胰腺体部，远端供应胰腺尾部。该检查有助于在多发胰岛细胞瘤中发现体积较小的肿瘤，并且在多发胰腺内分泌肿瘤中定位胰岛素瘤有不可替代的优势。针对ASVS检查符合率不足普遍认为是与肿瘤滋养血管以及胰腺血供变异有关^[12,13,14]。

目前在手术前并没有一个真正诊断特异性以及敏感性都很好的定位检查。手术前依旧需要使用多种诊断方法来给出精确的定位诊断。其中最具诊断敏感性的手术前定位手段为ASVS。若CT或MRI检查发现存在多个占位病变，ASVA是明确手术方向必要的措施。

手术进行中，多数有经验的外科医生可以通过直接的视诊和触诊发现并且定位胰岛素瘤，其诊断的符合率可以达到83.3%，与手术前ASVS相似，总体诊断敏感性达到91.4%(41.7%～96.4%)。手术中的超声检查也可以获得最佳的定位效率，符合率在91.5%，诊断敏感性达到91.2%(62.5%～100%)^[4]。随着腔镜技术的发展，手术中触诊变得更为困难，手术中也难以做到完整的胰腺暴露。因此手术中定位尽管可以达到很好的诊断效率，手术前的定位还是更为必要。

三、回归卷首病例

患者进行胰腺增强MRI，提示胰腺颈部胰岛细胞瘤可能(图1A)。由于患者仅有一项手术前定位检查发现肿瘤，因此建议患者进行ASVS检查明确该肿瘤内分泌功能，为微创手术创造条件。ASVS检查结果提示肿瘤位于肠系膜上动脉供血区域，胰腺头部可能更大(表2)。但是MRI发现的肿瘤更接近于胃十二指肠动脉供血区域，复习CT片发现肠系膜上动脉和胃十二指肠动脉均有发出疑似肿瘤滋养血管，与MRI发现的位于胰腺颈体部肿瘤相通。在ASVS检查过程中，肠系膜上动脉造影时发现肠系膜上动脉发出了肿瘤滋养血管并且定位了肿瘤，与MRI比较位置一致(图1D)。从而解释了患者两种定位检查结果互相矛盾的临床现象。

图1 胰腺影像检查提示胰腺颈部占位

诊断：胰腺颈部胰岛素瘤，肠系膜上动脉供血。

患者于2015年8月行达芬奇机器人辅助胰腺肿瘤切除术，手术中见胰腺颈部肿块，大小约1.2 cm，完整切除肿瘤。病理提示为胰腺胰岛素瘤(图2)。手术后第2天查血糖水平为8.5 mmol/L，胰岛素3.5 μIU/ml。提示手术后高胰岛素、低血糖状态缓解。

图2 肿瘤病理诊断为胰腺胰岛素瘤

四、随访

患者手术后恢复良好，没有低血糖发生，半年后复查提示空腹血糖5.9 mmol/L，餐后2 h血糖8.2 mmol/L，HbA_1C6.4%，建议患者控制饮食，给予阿卡波糖50 mg tid口服治疗。1年后随访患者体重指数26.2 kg/m^2,血糖良好，停用阿卡波糖3个月后复查血糖水平处于正常范围，建议停用药物治疗。

五、结论

胰岛素瘤的手术前定位诊断复杂，目前没有一个临床手段可以同时达到可靠的诊断敏感性和特异性，需要多种诊断措施共同作用，才能在手术前明确定位，为微侵袭手术操作打下诊断基础。

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