《Journal of Korean Neurosurgical Society》2022 年7月 1日在线发表韩国Sungkyunkwan University School of Medicine的Seunghoon Lee, Jung-Il Lee撰写的《伽玛刀放射外科治疗三叉神经痛：综述和更新。Gamma Knife Radiosurgery for Trigeminal Neuralgia : Review and Update》（doi: 10.3340/jkns.2021.0303.）。
准确诊断三叉神经痛(TN)是最佳治疗的起点。伽玛刀放射外科治疗(GKRS)目前被认为是药物难治性TN的一线治疗方案之一。与其他外科手术相比，GKRS创伤小，并发症风险低，短期随访疼痛控制(BNI I-IIIb剂)率>75%为。与微血管减压术相比，GKRS的缺点是疼痛缓解前的潜伏期长，复发率高。因此，如果初始GKRS有效，但随后复发，重复治疗是必要的。剂量率和辐射生物效应剂量的概念在放射肿瘤学中得到了积极的研究，也被应用于GKRS治疗TN中，通过处方最佳剂量来达到较高的安全性和有效性。弥散张量成像等功能显像的最新进展使我们能够了解TN的病理生理机制，并预测GKRS治疗后的临床结局。在此，我们回顾了TN、GKRS和最近的更新，特别是辐射剂量、弥散张量成像研究和GKRS重复治疗TN的的概念。
引言
面部疼痛可以由多种神经系统疾病引起，主要根据患者的症状描述进行鉴别诊断。三叉神经痛(TN)要想获得成功的治疗结果，准确的诊断是关键。在《国际头痛疾病分类》(第三版)[the International Classification of Headache Disorders, third edition]中，TN被定义为“一种由无害的刺激触发的，起止突然，以局限于三叉神经的一个或多个分支的分布的，反复出现的单侧短暂电击样疼痛为特征的疾病，”(TN is defined as “a disorder characterized by recurrent unilateral brief electric shock-like pains,abrupt in onset and termination, limited to the distribution of one or more divisions of the trigeminal nerve and triggered by innocuous stimuli.” )。
三叉神经痛分为典型三叉神经痛、继发性三叉神经痛和特发性三叉神经痛(N is classified into classical, secondary, and idiopathic TN. )。典型三叉神经痛在除神经血管压迫外无明显病因时作出诊断。继发性TN是由多发性硬化症、脑肿瘤和血管畸形等基础疾病引起的。若磁共振（MRI）和电生理检查未见明显异常，则认为是特发性三叉神经痛。
三叉神经痛的特征性表现为持续性背景性面部疼痛，称为三叉神经痛伴持续性疼痛（persistent background facial pain, which is referred to as TN with concomitant continuous pain ）。以前，这种类型的TN1被称为“不典型”或“2型”。我们为药物难治性TN患者提供手术(微血管减压[MVD])、放射外科和经皮手术(射频热凝、球囊加压和甘油神经根切断术)[We have offered surgery (microvascular decompression [MVD]), radiosurgery, and percutaneous procedures (radiofrequency thermocoagulation, balloon compression, and glycerol rhizotomy) to patients with medically refractory TN]。每种治疗方案的适应证、临床结果、并发症和预后已得到广泛研究和审查。
自Lars Leksell于1951年将伽玛刀放射外科治疗(GKRS)用于治疗难治性TN患者以来，目前被认为是治疗难治性TN的一线选择之一。GKRS显示短期(1年以内)疼痛缓解率(服药或不服药)高于75%，5年后长期疗效约为50 - 60%，10年后约为30 - 40% 。然而，多项研究显示复发率高于20% 。在临床路径的某一点，应考虑复发或治疗失效，并考虑其他治疗方案，如重复GKRS治疗。近30年来，放射肿瘤学领域开展了多项生物效应剂量(BED)的研究。功能成像，包括弥散张量成像(DTI)，已被应用于各种神经系统疾病。这些方法也应用于GKRS治疗后的TN患者。在此，我们回顾GKRS治疗难治性经典或特发性TN的，重点介绍了近年来剂量率、BED和DTI的应用，以及重复GKRS的临床结果和可行性。
过去关于GKRS的4个争论和目前的共识
在GKRS治疗TN的早期，关于GKRS的最佳条件存在很多争议，随着临床资料的积累，这些问题已经得到了澄清，但仍有一些问题没有达成共识。在GKRS治疗的早期，最佳剂量、靶区位置、等中心点数以及剂量率的影响都得到了明确的定义（the optimal dose, target location,number of isocenters, and influence of dose rate were well defined in the early days of GKRS.）。在Lindquist 1991年的一项试验中，辐射聚焦于三叉神经的半月神经节（the gasserian ganglion of the trigeminal nerve），并向后移动到半月神经节后方和根进入区(REZ)[was moved posteriorly to the retrogasserian ganglion and root entry zone (REZ) ]。据报道，较高的剂量聚焦在半月神经节后方靶区，即三叉神经脑池段的远端部分，疼痛减轻率较高（ A higher rate of pain reduction was reported with a higher dose focused on the retrogasserian target, which is the distal part of the cisternal segment of the trigeminal nerve）。然而，靶区越靠近脑干，感觉并发症发生的频率就越高（ sensorycomplications occurred more frequently the closer the target was to the brainstem.）。
虽然以下临床研究的结果并不总是与原始报告一致，但一项系统性综述得出结论，与其他靶点相比，对以半月神经节后部为靶点施加较高的剂量与更有效的疼痛控制和较少的感觉并发症有关( higher dose on the retrogasserian target would be associated with more effective pain control and less frequent sensory complications compared to other targets)。根据多项回顾性分析的结果，建议最大剂量为70 -90Gy。一般来说，高剂量与较迅速的疼痛减轻和较高的总体反应率有关（ A maximum dose of 70–90 Gy has been recommended based on outcomes from multiple retrospective analyses. In general, a higher dose is associated with more prompt pain reduction and a higher rate of overall response）。与此同时，较高的剂量，特别是应用于脑干，与较高的三叉神经病变发生率相关（a higher dose, particularly applied to the brainstem, is associated with a higher rate of trigeminal neuropathy）。
不仅绝对剂量，而且剂量率也被认为是影响结果的一个因素（ Not only the absolute dose but also dose rate was suggested as a factor that might influence the outcome）。假设的是，如果绝对剂量相同，较高的剂量率会导致较强的生物效应（ The hypothesis was that a higher dose rate would result in a stronger biological effect if the absolute dose was the same）。与这一问题相关的知识的最新进展将在本综述的以下部分详细讨论。
当将使用单个等中心的GKRS与使用两个等中心的GKRS进行比较时，前瞻性和回顾性研究均未发现使用多个等中心的获益。
研究过各种预后因素。典型的TN疼痛特征、老年、MRI上明确的血管受压、无手术治疗史与GKRS治疗后预后较好相关（Typical pain features of TN, old age, definite vascular compression on MRI, and no history of surgical treatments were associated with better outcomes after GKRS）。与其他经皮手术类似，GKRS治疗后的感觉改变与较好的疼痛缓解有关（Sensory changes after GKRS were associated with better pain relief）。
目前，GKRS是TN的主要治疗方法之一，也是其他治疗方法失效后的补救性治疗方法。虽然GKRS和其他模式之间没有高水平的前瞻性随机对照试验或比较研究，但可以在临床实践的一般背景下将GKRS治疗的显著特征和目前的作用总结出来，以支持决策。
首先，GKRS治疗是除药物治疗外侵袭性最小的治疗方法。在与手术相关的风险(如出血、感染、脑脊液漏、神经损伤等)方面低于其他任何外科手术。
其次，GKRS治疗的结果相对不受神经外科医生或患者个体特征的影响。神经外科医生的经验或技能或患者的特征，如解剖变异，对GKRS治疗结果的影响小于MVD或经皮手术的结果。
第三，GKRS治疗是唯一一种在疼痛缓解前伴有潜伏期的治疗方法。
第四，GKRS治疗后感觉并发症低于各种经皮手术。
第五，由经验丰富的神经外科医生施行的GKRS治疗并不优于MVD。
第六，GKRS疗效的持久性优于药物治疗或其他经皮手术。
第七，最后，尚不能完全预测GKRS治疗的结果，需要进一步研究来阐明这些假设和问题，以使GKRS成为治疗TN更好的方式。
在GKRS治疗TN中的剂量率和生物效应剂量
GKRS的辐射源，Cobalt-60的半衰期为5.26年(a half-life of 5.26 years)，并自发衰变。在处方剂量不变的情况下，(以单位时间内组织吸收的辐射量定义的)剂量率减少一半，治疗时间在半衰期过后增加一倍(The dose rate, which is defined as the amount of radiation absorbed by tissuesper unit time, is reduced by half and the treatment duration is doubled after passage of a half-life when the prescription dose is constant.)。在放射肿瘤学中，较低的剂量率可以更有效地修复肿瘤和周围正常组织中累积的亚致死DNA损伤，这可能会潜在地影响肿瘤控制和治疗后期毒性风险( lower dose rates allow for more efficient repair of accumulated sublethal DNA damage within both tumors and surrounding normal tissues, which could potentially impact both tumor control and risks for toxicity in later phases of the treatment.)。同样，假设钴60的剂量率会影响TN患者的疼痛控制。校准剂量率( Calibration dose rat,CDR)是在标准体模中进行的物理测量，与患者人体组织中的剂量率不同（is not the same as the dose rate in the tissue of a human patient）。由于患者参数取决于辐射源的活动、使用的准直器、患者个体的几何形状以及扇形阻挡的程度，因此组织中给定的物理辐射剂量的BED将随着暴露时间的增加而下降（ Because patient parameters depend on the activity of the sources, the collimator used, the individualpatient geometry, and the degree of sector blocking, BED of a given physical radiation dose in tissue will decline as a function of increasing exposure time）。
很少有研究评估CDR或BED对TN临床结局的影响，且结果不一致。Balamucki等研究了239例患者GKRS治疗TN的程序，发现剂量率或治疗时间与疼痛控制率之间没有显著关联（no significant association between dose rate or treatment time and pain control rate)。Arai等研究了165例药物顽固性TN患者，他们使用单一4毫米准直器均匀受照80-Gy的GKRS。作者将患者分为低剂量率(1.21 - 2.05 Gy/min)和高剂量率(2.06- 3.74 Gy/min)组。结果在疼痛控制和三叉神经功能障碍方面无显著差异。两项研究都声称，在前面的钴源半衰期，患者可以考虑在任何时间接受类似的GKRS治疗（the patients could consider receiving similar treatment with GKRS at any time during the first half-life of a cobalt sour）。然而，最近的研究显示了相反的结果。Lee等人提出较高的剂量率>2Gy/分钟可在早期随访时更好地控制疼痛，并在后期随访时降低复发率（ a higher dose rate of > 2 Gy/minute results in more pain control at early follow-up and a lower recurrence rate at later follow-up.）。作者研究了133例接受80-Gy GKRS治疗的TN患者，对这些患者使用单个4毫米等中心无挡块，剂量率为1.28-2.95 Gy/min )。
Tulesca等人提出，可能通过处方以特定的BED来实现GKRS治疗TN患者的安全性和有效性。具体地说，他们计算出了与长期无痛发生率90%和感觉减退发生率低于10%相关的最佳BED范围。最佳BED为1820-1962.5 Gy2.47(BED以组织特异性常数2.47计算)。组织为中枢神经系统白质，GKRS治疗TN的BED值单位命名为Gy2.47)。
Barzaghi等最近发表的一篇论文也表明，使用BED的概念下，辐射时间和处方剂量是长期疼痛控制的重要因素（the radiation time and the prescription dose are important factors using the concept of BED in terms of long-term pain control.）。观察到持久的疼痛控制值为2.5 Gy/min 。然而，这项研究的参与者数量非常少，早期的研究显示了负面的结果。进一步的研究将需要阐明剂量率与结果的相关性及其临床意义。
TN中的DTI
DTI（弥散张量成像）可以通过纤维束示踪成像识别脑白质束，并使用定量弥散参数，提供一种非侵袭性的、体内的方法来评估轴突和髓鞘的微观结构。分数各向异性(FA)是表征白质微观结构最常用的DTI指标，是几种病理疾病临床进展和治疗反应的一个强有力的预后指标。其他DTI指标包括径向弥散系数(RD)、轴向弥散系数(AD)和平均弥散系数(MD)，它们分别与髓鞘形成、轴突完整性和神经炎症相关。最近的多传感器、高空间分辨率的神经特异性DTI协议已经能够对三叉神经通路的外周和中央(脑干)组成部分进行详细的可视化。
采用DTI进行TN研究，以了解其病理生理学，并显示DTI与临床的相关性。TN患者在受TN影响的同侧三叉神经REZ区内FA（分数各向异性）较低，径向弥散系数(RD)、轴向弥散系数(AD)和平均弥散系数(MD)较高。三叉神经纤维束示踪成像可以检测到局部FA值下降47%的放射外科靶点。这一发现显示了GKRS治疗后高度聚焦的变化。GKRS治疗后，放射状的而非轴向弥散明显增加，提示这种照射技术主要影响髓鞘。FA逆转至基线值与长期随访时疼痛复发相关。治疗前扩散的不同模式可以区分治疗有反应者和无反应者。长期反应者有独特的三叉神经脑池段的显微结构异常(较低的AD和MD)，而无反应者的异常位于更中央的位置(REZ区较低的FA，脑桥段AD较高)。这可能反映出TN引起的结构改变可能具有功能性后果，从而导致TN疼痛的中枢表现。在长期随访(GKRS治疗后24个月)中，有反应者的FA仍然较低。因此，FA的降低被认为是成功缓解疼痛的潜在的有用的生物标志物。
在最近发表的一篇论文中，在不同亚型的TN(经典、多发性硬化、孤立性脑桥病变)中发现了不同的DTI指标，可以将良好的治疗应答者和经典TN与其他亚型区分开来。该临床反应谱与脑干三叉神经纤维显微结构异常程度有关。具体而言，治疗无效者的脑桥三叉神经纤维的显微结构异常(FA较低，RD较高)高于治疗有效者和对照组。将DTI指标作为TN的生物标志物的作用有待进一步研究，这些生物标志物可用于对仅依靠患者描述的TN鉴别诊断和治疗后预测预后。
重复GKRS治疗TN
当TN复发时，通常不会改变对确定最佳治疗方案至关重要的患者特征。如果有神经血管受压的证据，且在患者一般情况允许下，考虑将MVD作为首选治疗方案。但如果患者不能接受手术治疗，考虑重复GKRS治疗作为下一个治疗方案，疗效和并发症是选择重复GKRS治疗的关键因素。重复GKRS治疗显示71.5%(范围50-95)的患者有良好的临床结果(BNI I-IIIb级)。虽然患者报告只有轻微的面部麻木，重复GKRS治疗后发生三叉神经功能障碍增加的患者中位数为42%(范围为11-74)。在大多数医疗机构中，第二次GKRS治疗的最大靶剂量降低了10Gy(范围为0.9-35)。第二次GKRS治疗的三叉神经靶点通常被放置在远处或近端以减少重叠。Tempel等人将靶点放置在两个放射外科体积重叠约50%的位置。
多项研究试图确定复发性TN患者接受重复GKRS治疗的预后因素。年龄、性别、初始GKRS治疗前的症状持续时间以及GKRS治疗之间的时间间隔对预后无显著影响。第一次GKRS治疗后的良好预后(BNI I-IIIb级)是重复GKRS治疗的良好反应的主要预测因素。对第一次治疗没有反应的患者中，39%的患者仍然可以接受重复的GKRS治疗。重复GKRS治疗后的面部麻木以及最初成功的GKRS治疗后的面部麻木是另一个众所周知的阳性预测因子，可以预测重复GKRS治疗。然而，较高的累积GKRS剂量与有感觉后遗症的可能性较大相关，而脑桥外侧边缘的累积剂量(>44-108.5 Gy)或靶点受照(115-130 Gy)与新发生的三叉神经感觉丧失相关。重复GKRS治疗后三叉神经功能障碍以轻度面部麻木为主;最显著的形式是痛性感觉缺失（anesthesia dolorosa），在一项研究中，1.3%的患者出现痛性感觉缺失。在重复GKRS治疗之后，对额外三分之一的复发性TN行GKRS治疗没有被很好地描述。少数报道仅限于病例报告或病例系列，患者数量较少。Tempel等人对17例患者进行了第三次GKRS, 94%的患者初始疼痛控制率(BNI I-IIIb)良好，76.4%的患者平均随访22.9个月(范围3-60个月)。第三次GKRS治疗TN的结果与第二次GKRS治疗TN的结果相当。第三次治疗的最大剂量平均为62.9 Gy(范围，40-80)，平均累积剂量为208.5 Gy(范围，150--240)。虽然有3例(17.6%)患者在首次GKRS后发生新的三叉神经功能障碍或三叉神经功能障碍更严重。另外2例患者(11.8%)在第二次治疗后出现，没有患者在第三次治疗后出现额外的感觉障碍。最近发表的一项研究纳入了22例患者，其中81.8%的患者获得了良好的疼痛控制率(BNI I-IIIb)。1年、3年和5年疼痛缓解率分别为62.7%、53.8%和40.3%。第三次GKRS治疗的中位剂量为75 Gy(四分位数范围为75-80)，三叉神经的最大放射外科中位剂量为222.4 Gy(四分位数范围为200.8-232.3)。10例(45.5%)出现新的或加重的面部麻木，其发生率与第二次GKRS治疗相似。该文报告了4例干眼症和1例角膜磨损，特别是近端放置靶点的病例（ur cases of dry eye and one case of corneal abrasion were reported,especially in cases with proximally placed shots）。对于不能手术治疗的TN患者，第三次GKRS治疗可能是可行的治疗方案。治疗结果与第一次和第二次GKRS治疗相似，但如果将靶点置于神经近端，三叉神经功能障碍发生率较高（trigeminal nerve dysfunction occurs at a higher rate if the shot is placed proximally along the nerve）。
结论
GKRS已成为药物难治性三叉神经痛（TN）和其他的治疗失效后，患者的救性治疗的公认的主要治疗方式之一。它是侵袭性最小的治疗选择，在各种神经外科治疗方式中安全性最高。对大多数患者来说，最初的疼痛缓解是可以实现的，而且与其他治疗方法(包括药物治疗)相比，效果的持久性是有利的。同时，GKRS的缺点是疼痛缓解前的潜伏期较长，长期随访时复发率较高。放射生物学和神经影像学的最新进展有望完善GKRS技术，改善TN患者的预后。
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