【文献快递】立体定向放射外科联合免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤:系统综述和荟萃分析

《Asian J Surg》2022 年10月4日在线发表四川华西Hao Deng, Botao Xiong, Yuan Gao , 等撰写的《立体定向放射外科联合免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤:系统综述和荟萃分析 Stereotactic radiosurgery combined with immune checkpoint inhibitors for brain metastasis: A systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1016/j.asjsur.2022.09.080. ）。

许多研究报道了放射外科联合免疫检查点抑制剂(ICI)治疗脑转移瘤，但这些研究并没有得出一致的结论。因此，我们进行了系统综述和荟萃分析，以评估联合治疗与单独放射外科治疗对脑转移瘤患者预后的影响。全面检索Pubmed-MEDLINE和OVID -EMBASE数据库，确定截至2022年5月5日的相关文章。根据本文所述的纳入和排除标准对搜索结果进行筛选。综合风险比(HR)与95%置信区间(CI)作为评估效应，以反映联合治疗对各结局的影响。本荟萃分析共纳入了覆盖2079例患者的17项合格研究。汇总结果显示，靶向药物的使用可显著提高患者的总体生存率(HR = 0.62, 95%CI: 0.51-0.76;P<0.01)，降低局部复发风险(HR = 0.48, 95%CI: 0.38 - 0.62;P<0.01)和脑远处复发(HR = 0.70, 95%CI: 0.50-0.97;术中,0.05)。总体而言，与单独SRS治疗相比，SRS联合ICIs可显著提高脑转移瘤患者的总体生存率、局部控制率和远处脑部控制率，但效果因病理类型不同而不同。我们的研究结果验证了当前脑转移瘤治疗策略强调局部和系统治疗相结合的合理性。

引言 

脑转移瘤是最常见的颅内恶性肿瘤。脑转移瘤主要来自肺癌、乳腺癌和黑色素瘤颅内转移的发生往往意味着疾病的发展已到终末期。多学科治疗对脑转移瘤患者至关重要。全脑放疗(WBRT)可明显改善颅内肿瘤的控制，但可能导致严重的认知功能障碍除了全脑放疗和美金刚胺的使用外，海马回避只能在一定程度上延缓WBRT后的认知衰退，神经认知损伤仍然是WBRT的一个严重的副作用。立体定向放射外科(SRS)以前被认为适用于只有1-4个脑转移的患者，但Yamamoto等的研究表明放射外科也适用于转移瘤较多的患者对于有“有效全身治疗”的患者，目前的指南推荐放射外科作为优先手段免疫治疗是“有效的全身治疗”之一。免疫治疗中最常用的抗肿瘤靶点是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CLTA-4)和程序性细胞死亡蛋白(PD-1)。基于上述靶点的免疫检查点抑制剂如派姆单抗（pembrolizumab）和伊匹单抗（ipilimumab）已显示出一定的颅内有效性。许多研究报道了放射外科和免疫治疗联合治疗脑转移瘤，但这些研究并没有得出一致的结论。因此，我们进行了系统综述和荟萃分析，以评估联合治疗与单独放射外科治疗对脑转移瘤患者预后的影响。

不良事件

大多数纳入的文献都报道了辐射相关不良事件(AE)，且发生率差异很大。放射坏死是最常见的并发症，发生率为5.6%(12.3%)。此外，出血、脑水肿、头痛等也在一些研究中有报道。文献报道的颅内出血发生率在2.2%到28%之间。由于神经毒性，一些患者需要类固醇治疗甚至手术干预。尽管一些研究结果反映了联合治疗组可能有较高的放射坏死或出血发生率的趋势，但纳入的研究均未显示不同治疗组的AE发生率有显著差异。

讨论

由于血脑屏障的限制，常规化疗药物很难达到有效的颅内浓度。在靶向药物和ICIs出现之前，对脑转移性疾病患者通常缺乏有效的系统治疗。一些临床试验的结果证实了ICIs对黑色素瘤、NSCLC（非小细胞肺癌）和RCC（肾细胞癌）的脑转移瘤的颅内活性。手术切除、WBRT和SRS是脑转移疾病常用的局部治疗方法。随着恶性肿瘤管理的规范化，越来越多的无症状脑转移患者被确诊。考虑到开颅手术的风险和WBRT的严重副作用，这类患者倾向于选择SRS。SRS和免疫疗法的联合治疗很常见。我们的研究结果显示，与单独SRS相比，SRS联合ICIs可延长脑转移患者的总体生存期，降低局部和远处脑部复发的风险，且差异有统计学意义。从本质上讲，脑转移瘤是系统性疾病的局部表现之一。因此，目前的治疗策略强调系统治疗与局部治疗相结合。我们的结果验证了该策略的有效性。开颅术对延长脑转移瘤患者生存期的作用早已得到证实。然而，即使实现了全切除，复发的风险仍超过50%。SRS常用于一些术后患者的辅助治疗，以减少复发。对于术后患者，无论是SRS还是WBRT均未改善OS。单独SRS均不能最大程度改善脑转移瘤患者的OS，需要联合治疗。我们的分析表明，与单独接受SRS的患者相比，接受SRS + ICI的患者的死亡风险降低了38%。少数研究表明，对于脑转移瘤患者，手术切除和SRS可能对LC和OS同样有效。两项随机试验(RCT)比较了手术+ WBRT与单发SRS或SRS + WBRT对单发或实质性脑转移瘤患者的OS和无进展生存期(PFS)的差异。另一项RCT分析显示，SRS患者早期LC(0.3个月)优于手术切除组的(P<0.05)，但对于长期LC (>9个月)，手术切除组的优于SRS组神外(P<0.05)。总体而言，SRS组与手术切除组之间的局部复发相似(P>0.05)。因此，对于有免疫治疗条件的患者，SRS可能优于其他更有创的方法。

除了生存率，我们的研究结果还表明，联合治疗有助于改善局部控制和远处大脑控制。局部复发是脑转移瘤的常见症状。术后患者往往需要SRS和WBRT来减少颅内复发。一项临床试验比较了术后SRS和WBRT, SRS组LC和DBC明显低于WBRT组，但两组OS无明显差异.这提示脑转移患者的OS可能更受颅外疾病条件的限制而不是颅内条件的限制。将良好的颅内控制转化为生存效益的前提是稳定的颅外疾病状态，而这种状态的维持可以通过免疫治疗来实现。我们还粗略总结了纳入研究中报道的辐射相关不良事件。根据纳入的研究，联合治疗似乎不会增加不良反应的发生率。然而，Kim等的荟萃分析表明，在黑色素瘤脑转移中，SRS + ICI比单独SRS增加与治疗相关坏死的发生。Sha等的另一项荟萃分析表明，恶性肿瘤的组织学起源可能是导致放疗联合ICIs的3 - 4级毒性显著差异的一个变量。在某些组织学类型如黑色素瘤应用SRS + ICI治疗时，应考虑到治疗相关不良事件，特别是坏死。

总体而言，SRS + ICI较单独SRS可改善脑转移瘤患者的OS、LC和DBC，但效果因病理类型不同而不同。在所有三个结果中，联合治疗黑色素瘤脑转移患者优于单独SRS。而对于NSCLC, SRS + ICI只能改善LC。由于原始研究所涵盖的病理类型主要为黑色素瘤，因此病理亚组分析的结果应谨慎解释。有证据表明，患者的OS可能与肿瘤总体积更密切相关，而不是脑转移瘤的数目但我们的研究结果显示，病灶数≦2处的亚组OS HR明显低于病灶数>2处的亚组的(P>0.05)。原因可能是在转移瘤数目有限的情况下(<4)，转移瘤数目的变化会引起肿瘤体积的显著变化。这种联合治疗方式改善脑转移瘤患者的预后可能是由于放疗和免疫治疗的协同作用。一方面，辐射可通过调节细胞表面PD-L1、FAS、MHC I等分子的表达，促进免疫细胞的外渗、迁移和侵袭，增强抗肿瘤免疫反应。另一方面，ICIs通过阻碍肿瘤细胞PD-L1/PD-1轴和抑制肿瘤细胞自噬等多种方法提高肿瘤细胞的放射敏感性。

本研究首次探讨了与单独SRS相比，SRS + ICI对脑转移患者OS、LC和DBC的预后影响。研究涉及的患者来自不同的国家，具有较高的代表性。此外，我们纳入的研究均为高质量研究，NOS评分≧6分，因此合并结果是可靠的。本研究的主要缺点之一是纳入的研究几乎都是回顾性的，证据水平相对较低。

结论

总体而言，SRS联合ICIs较单用SRS可显著改善脑转移瘤患者的OS、LC、DBC，但不同病理类型疗效不同。我们的研究结果验证了当前脑转移瘤治疗策略强调局部和系统治疗相结合的合理性。