《Life (Basel)》杂志2022年11月14日在线发表高雄义守大学医学院的Shao-Ang Chu, Tai-Been Chen, Han-Jung Chen ,等撰写的《伽玛刀放射外科作为累及颅底和侵袭颅内的鼻咽癌的挽救性治疗。Gamma Knife Radiosurgery as a Salvage Treatment for Nasopharyngeal Carcinoma with Skull Base and Intracranial Invasion (T4b)》（doi: 10.3390/life12111880.）。
由于复发性鼻咽癌(NPC)的位置较深，周围有重要结构，且患者有受高剂量照射史，因此挽救性治疗通常很难取得良好的效果。伽玛刀放射外科(GKS)是一种治疗侵袭颅底和颅内的恶性肿瘤的选择。
我们进行了一项回顾性、观察性、单中心研究，包括15例接受GKS作为挽救性治疗的复发性鼻咽癌(T4b期)累及颅底和侵袭颅内的患者。患者纳入超过12年。根据先前的研究，TNM分类T4b被细分为T4b1和T4b2，定义为累及颅底或海绵窦，颅内延伸分别为<5 mm和≥5 mm。分析预后因素对预后的影响，包括年龄、性别、生存期、磁共振成像(MRI)表现、是否存在其他远处转移、肿瘤体积、边缘剂量、最大剂量和Karnofsky 一般表现状态评分 (KPS)。T4b1型鼻咽癌患者(p = 0.041)，肿瘤体积小(p = 0.012)， KPS高(p <0.001);GKS治疗后无其他转移(p = 0.007)，提示GKS治疗鼻咽癌是一种可行的治疗方式。我们还建议详细的脑部成像研究可能有助于早期发现颅内侵袭。
鼻咽癌(NPC)起源于鼻腔后狭窄的管状通道，是一种罕见的肿瘤，在美国和西欧每10万人中约有0.5-2例发生。组织学上，鼻咽癌主要是一种未分化的、非角化的鳞状细胞癌（undifferentiated, nonkeratinizing squamous cell carcinoma）。然而，这种疾病的种族和地理分布是显著的。在南亚，包括台湾(每10万人中有5-10人)，鼻咽癌发病率显著上升。由于鼻咽癌是一种放射敏感性肿瘤，其解剖位置限制了手术方法，放疗仍然是鼻咽癌治疗的主要方法。对原发性鼻咽癌通常采用相对高剂量的放射治疗(66-70 Gy)，单独使用外照射放疗(RT)或联合化疗。
对于疾病早期I期或II期的患者，如随机试验所示，RT联合或不联合化疗可以达到很好的局部控制和防止远处转移。晚期疾病的治疗方案包括诱导化疗后同步放化疗或同步放化疗伴或不伴辅助化疗。即使接受了根治性放疗，约7-15%的患者仍存在疾病持续或复发的风险，10-40%的患者在初次治疗后1-2年内出现鼻咽癌复发。复发性和转移性鼻咽癌的治疗仍然具有挑战性:这两种情况都是鼻咽癌患者最常见的死亡原因，中位总体生存期为10 - 36个月。遗憾的是，使用常规技术的再治疗与预后差和/或晚期并发症的发生率高相关。复发性鼻咽癌的抢救性治疗通常是艰巨的，因为鼻咽癌的位置较深，以及周围的关键结构。对于适合切除的小的(即cT1到T2)复发局部病变的治疗，应进行鼻咽内镜切除术挽救性手术，而不是再程照射合并或不合并化疗，因为在III期试验中，这种方法提高了总体生存率并降低了长期毒性。然而，因为进入鼻咽的途径有限，鼻咽内镜切除术挽救性手术在技术上具有挑战性。
对于较大(T3 -T4)局部复发的鼻咽肿瘤或那些不能切除的肿瘤，包括侵袭颅底区域的患者，再程照射仍然是一种治疗选择。再程照射是一项治疗上的挑战，因为安全剂量受以前的放射治疗和健康组织的耐受性的限制;必须预期有明显的急性和晚期毒性。此外，特别是在接受最初的高剂量放射治疗联合化疗作为主要治疗后复发的患者，以前的治疗引起的放射抵抗是一个主要问题。相当一部分局部失效的患者仍能成功挽救并获得长期生存;因此，应尽可能积极治疗。
立体定向放射外科(SRS)是近年来发展起来的一种治疗恶性颅底和颅内病变的选择，一些报道表明该治疗对鼻咽癌侵袭颅底的挽救是有效的，尽管在一些患者治疗后也观察到有并发症出现。特别是对累及远至鼻咽粘膜区域的病灶，立体定向放射外科治疗的剂量分布具有较好的均匀性。关于SRS用于挽救晚期复发患者的信息仍然匮乏，与其他抢救治疗相比，SRS的有效性仍然未知。只有少数研究报道了SRS用于鼻咽癌晚期肿瘤复发的挽救。
伽玛刀放射外科(GKS)是SRS的一种非常精确的形式，它专注于高强度的伽马射线束，具有精确的精确度，以治疗脑部病变，最近已发展成为具有颅底和颅内侵袭的恶性肿瘤的替代治疗方法。既往研究表明，对于既往接受过放疗的复发性鼻咽癌患者，GKS是一种可接受的挽救性治疗方案。对于之前接受过全剂量(脑干，54-56 Gy)放疗的鼻咽癌患者，对颅底和颅内侵袭(T4)的管理仍然是一个重要问题，很少有研究使用GKS来处理这些情况。因此，本研究旨在探讨GKS治疗已接受放疗的鼻咽癌患者颅内侵袭的可行性。
伽玛刀放射外科技术
在此使用的放射外科技术已在之前描述过。GKS在局部麻醉给药后，将Leksell G型立体定向支架(Elekta AB)固定在头部后进行，每位患者接受立体定向MRI检查以确定肿瘤。获得高分辨率，薄层(1mm)，对比后T1和T2加权大脑MRI扫描，并用于立体定向定位。靶区定位是基于轴位图像。这些成像序列提供了视神经、脑干和肿瘤的图像描述。使用Leksell GammaPlan软件(版本5.32)对C型伽玛刀(Elekta AB)进行治疗计划。在神经放射科医生、神经外科医生和物理师在场的情况下绘制靶体积。每个治疗方案都是使用相同的临床标准制定的:采用一个尽可能适形的方案，而不超过关键结构的剂量约束。采用堵塞功能对关键结构进行保护。
临床资料收集
收集的临床数据包括GKS时的年龄和表现状态(Karnofsky performance status (KPS))、颅神经障碍、磁共振成像(MRI)分期、SRS治疗前放疗史、其他转移、总体生存期和肿瘤进展或消退。采集的GKS参数包括肿瘤体积、边缘剂量、等中心点数目、处方等剂量线、最大剂量。
病人
本研究设计为观察性和回顾性队列研究，并进行纵向随访。本单中心研究包括复发性鼻咽癌累及颅底和颅内侵袭(T4b)的患者。它得到了机构伦理审查委员会(EMRP05110N)的批准。
研究的纳入标准是经影像学和组织学证实为T4b期鼻咽癌的患者，接受GKS治疗的肿瘤复发患者，以及临床寿命至少三个月，且可获得神经影像学随访数据的患者。排除标准包括失去临床和/或放射影像学随访的患者。将患者分为预后良好组(GKS后生存≥2年)和预后不良组(GKS后生存<2年)。
美国癌症联合委员会TNM分期系统(The American Joint Committee on Cancer TNM staging system)被用于NPC患者的分期。如先前所报道的，TNM分期系统中的T4分期根据对侵袭部位进一步分为T4a和T4b;仅累及咀嚼肌间隙的原发性鼻咽肿瘤分期为T4a，累及颅内区、颅神经和/或眼眶的原发性鼻咽肿瘤分期为T4b。
T4b1和T4b2磁共振成像分期研究组所有患者均为T4b期肿瘤。根据颅内侵袭程度，我们进一步将T4b肿瘤细分为两组(T4b1 vs. T4b2)。T4b1定义为颅底或海绵窦受累，颅内延伸极小(< 5mm，图1)，T4b2定义为颅内区域受累明显(≥5mm，图2)。
图1。脑部T1加权磁共振成像(MRI)显示钆剂注射(a)后，肿瘤增强良好，延伸至右侧海绵窦，硬膜内侵袭最小(T4b1)。肿瘤使用边缘剂量为12 Gy的GKS治疗。6个月后，随访的大脑MRI显示肿瘤消退(B)。脑部T1加权磁共振成像(MRI)显示钆剂注射(a)后，肿瘤增强良好，延伸至右侧海绵窦，硬膜内侵袭最小(T4b1)。使用边缘剂量为12 Gy的GKS治疗肿瘤。6个月后，随访的大脑MRI显示肿瘤消退(B)。
图2。脑部T1加权磁共振成像(MRI)显示钆剂注射(a)后，肿瘤强化良好，延伸至右侧海绵窦，硬膜内侵袭(T4b2)。对该肿瘤使用边缘剂量为12 Gy的GKS治疗。6个月后，随访的大脑MRI显示肿瘤进展(B)。
结果
自2006年1月至2017年12月，15例复发性鼻咽癌累及颅底和颅内侵袭(T4b期)患者纳入本研究。所有患者均接受鼻咽癌原发病灶及复发肿瘤常规放疗和化疗。患者特征资料汇总见表1。
在我们的研究中评估了几个预后因素，以确定它们对两组患者生存的预后影响(预后好和预后差)，包括年龄、性别、生存期、MRI表现、是否存在其他转移、肿瘤体积、等中心点数、处方等剂量线、边缘剂量、最大剂量和KPS。在我们的患者中没有观察到新发生的颅神经障碍。
肿瘤体积、MRI分期、KPS和其他转移的预后意义
预后良好的重要预测因素包括肿瘤体积小(p = 0.012)、KPS高(p <0.001)， MRI分期T4b1 (p = 0.041)，无全身系统性转移(p = 0.007)。T4b1和T4b2患者的平均生存期分别为51.7±30.0个月和5.3±2.4个月(p = 0.006)(表1)。
ROC分析的详细情况如图3和表2所示。ROC分析后用约登指数（Youden index ）确定各变量的截止值。肿瘤体积<11.75 cm3 (p = 0.011)和KPS>85 (p = 0.003)预测患者预后良好。
KPS的Kaplan-Meier图本研究将KPS分为<90和≥90。Kaplan-Meier图是通过使用分类的KPS来生成的，将它们视为时间到事件的数据(time-to-event data)。同时，p值< 0.05(<0.001)在本研究中具有统计学意义。因此，获得的KPS越高，存活率越好(图4)。
讨论
即使早期和中期鼻咽癌经过适当治疗后存活率和局部控制率较高，但只有40-70%的T3期和40-50%的T4期病变得到了长期的鼻咽局部控制。体外照射放疗后局部复发是治疗失败的主要原因，孤立性局部复发是主要的复发方式。此外，复发和转移是最常见的原因。精心选择和适当治疗的患者可延长生存期，积极的局部挽救性治疗可帮助获得更好的生存率。根据我们的研究结果，在初次治疗原发鼻咽癌之前，建议对头颈部进行常规详细的MRI检查，以评估局部病变。8例和7例鼻咽癌患者分别有最小(T4b1期)和扩展(T4b2期)颅内侵袭。所有患者均基于详细的增强MRI进行分期，这可能表明在初始成像中原发性病变的小范围扩展可能被忽略了。因此，精确的影像学研究有助于早期发现颅内侵袭，减少未发现的扩大病变率或对原发疾病分期的低估。
对于局部小复发且无远处转移的患者，如果复发不累及骨或颅神经，切除这些病变是有效的。这种情况下的手术在技术上具有挑战性，目标是在保留神经血管束和恢复关键粘膜屏障的同时获得足够的切缘。然而，大多数鼻咽复发性病变的范围较广，通常需要相对高剂量的再程照射。由于多种因素的影响，鼻咽癌复发的成功挽救或缓解具有挑战性。颅底解剖结构的复杂性往往妨碍了完整的手术切除或放射性植入物的最佳位置。然而，最近的一项研究表明，局部复发鼻咽癌局限于鼻咽腔、鼻后或鼻中隔、咽旁浅层间隙或蝶窦基底壁[locally recurrent NPC confined to the nasopharyngeal cavity, post-naris or nasalseptum, superficial parapharyngeal space, or base wall of the sphenoid sinus]的患者，经抢救性鼻咽内镜切除后3年生存率高达85.8%。预后差与复发肿瘤(累及颅底、颅神经、硬脑膜或大脑)的高的T分期和严重不良反应的发生有关。由于有效率低，复发后化疗疗效较低，在明显局部复发的患者中，约有一半的患者伴有同步远处转移。此外，最近的一项研究表明，较差的预后与EB病毒(EBV) DNA水平升高有关，EBV-DNA载量超过70拷贝/细胞与较好的7年无病生存相关。
鼻咽癌局部复发的挽救性治疗有多种方法。SRS是一种有效的姑息治疗方法，可用于治疗相关发病率最低的患者。SRS的主要优点是在靶体周围迅速减少剂量，从而避免了邻近敏感的重要结构和先前受辐射的组织。GKS是SRS的一种非常精确的形式，它以精确的精确度聚焦强烈的伽马射线束，以治疗脑部病变，从而提供较好的剂量均匀性。它已发展成为一种替代治疗方案的恶性肿瘤与颅底和颅内侵袭。
将15例复发性鼻咽癌累及颅底及颅内侵犯的患者纳入我们的研究。复发肿瘤没有标准化的边缘处方剂量;根据以前的科学文章和我们的经验，建议剂量至少为12Gy。我们确保视神经、视交叉和脑干的受照剂量< 8Gy，当患者这些结构内没有肿瘤累及时。
我们将T4b分类细分为两级:T4b1级，定义为颅底或海绵窦累及，颅内延伸最小(<5mm); T4b2级，定义为颅内区域累及(≥5mm)。表1列出了我们研究中分析的预后因素，以确定它们对两组患者生存期的影响。我们发现，预后良好的重要预测因素包括肿瘤体积小(p = 0.012)，高KPS (p <0.001)，其他全身系统性转移阴性(p = 0.007)， GKS治疗前MRI显示T4b1分期(p = 0.041)。先前的一项研究也报道了肿瘤体积小和系统性转移阴性的发现。表2为ROC分析结果，结果显示KPS评分>85，肿瘤体积<11.75 cm3可预测患者预后良好;这一结果与表1的研究结果一致。此外，如图4所示，KPS至少为90的患者存活超过40个月的概率为50%。最近的一项研究表明，局部无失效生存的预后因素是累积总放疗剂量、肿瘤总体积和复发时间间隔，治疗相关的死亡率是血管性质的[A recent study involving fractionated robotic stereotactic body radiosurgery administered as an optional salvage treatment for the reirradiation of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma demonstrated that the prognostic factors for local failure-free survival were acumulative total radiotherapy dose, gross tumor volume, and recurrence time interval, and that treatment-related mortality was vascular in nature]。这些发现支持我们的研究，并证明SRS是一种有前途的治疗复发性鼻咽癌的方式。图1显示了通过GKS治疗T4b1病变的可行治疗方案。
侵袭颅内区域的鼻咽癌常侵袭颅底和神经孔。Liu等人报道，颅内和眶外延伸经常与MRI检测到的颅内神经受累相关，包括侵袭颅神经III和VI的海绵窦段、三叉神经节、脑池中的颅神经、眶下裂、眶尖和眶上裂。恶性肿瘤包括MRI发现的颅神经受累有较高的远处转移率和较差的生存率。Batsakis等人报道，肿瘤沿神经外膜和神经周围鞘淋巴系统内的神经增殖。神经周围侵袭是这类患者的一个关键临床病理特征，因为它已被确定为许多恶性肿瘤的不良预后因素，包括头颈部癌、结肠直肠癌和前列腺癌。同样的规则也适用于鼻咽癌，其中颅神经受累也是预后不良的因素。我们的结果表明T4b1相关的总体生存率优于T4b2病变。推测肿瘤在淋巴系统内的增殖可能增加远处转移的风险，这可以解释为什么T4b2鼻咽癌患者更容易发生远处复发。相比之下，在颅内区特别是海绵窦静脉丛丰富，传统上被认为是复发性鼻咽癌的一个潜在的血行播散途径，这可能是T4b2患者生存率较差的另一个原因。这些结果支持了T4b1/T4b2亚分类的必要性。
这项研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性、观察性、单中心研究。然而，复发性高的T分期的标准救助治疗尚未建立，我们纳入研究的患者主要来自肿瘤科，他们没有其他更好的治疗方案。二是患者数量相对较少，鼻咽癌发生率不高。特别是在本研究的纳入标准方面，复发性颅底及颅骨侵袭的疾病很少有报道。因此，进一步的调查是必不可少的。
结论
GKS是选择性鼻咽癌颅底复发患者的合理治疗方式，特别是对于不能手术、颅内延伸有限（ have limited intracranial extension）、肿瘤体积较小、KPS较高且无远处转移的患者。此外，我们的初步结果表明，GKS对T4b1期鼻咽癌患者的肿瘤控制效果良好，并发症较少。鼻咽癌初始治疗前详细的脑部成像研究有助于早期发现颅内侵袭。然而，就长期结果和晚期并发症而言，我们的发现应该在未来的研究中得到验证。
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