《Current Oncology Reports》 2023 年11月 28日在线发表以色列特拉维夫 Dana Dwek Children Hospital的Segev Gabay , Thomas E Merchant , Frederick A Boop , 等撰写的《儿童颅咽管瘤治疗策略的转变。Shifting Strategies in the Treatment of Pediatric Craniopharyngioma》（doi: 10.1007/s11912-023-01471-9. ）。
综述目的:
颅咽管瘤是最具挑战性的疾病之一。尽管它们的组织学是良性的，经过几十年的手术经验和技术进步，对于这种肿瘤的最有效治疗仍然没有明确的共识。由于其位置和进袭性的局部特征，单纯的手术方法往往导致不可接受的并发症发生率。
最近发现:
与积极手术相比，部分切除联合放射治疗的控制率相似，同时也将神经内分泌发病率降至最低。在这份手稿中，我们描述了在儿童颅咽管瘤的管理转移策略的历史进展。时间也改变了我们对结果的期望，从纯粹的并发症发生率和死亡率发展到简单的格拉斯哥结果量表，现在发展到正式的神经心理测量和生活质量数据。
引言
颅咽管瘤是一种少见的、组织学上良性的、轴外中枢神经系统(CNS)肿瘤，起源于Rathke 囊袋的鳞状上皮细胞残余物，沿颅咽管路径(从鼻咽到间脑的胚胎道)发生[arise from squamous epithelial cell remnants of Rathke’s pouch, along the path of the craniopharyngeal duct, an embryological tract from the nasopharynx to the diencephalon ]。这些肿瘤呈双峰型年龄分布，一个高峰在5-14岁，第二个高峰在成年后期50-74岁，没有明确的性别偏好。在儿科人群中，它们是最常见的鞍上肿瘤，约占颅内肿瘤的5-15%。根据世界卫生组织(WHO)对中枢神经系统肿瘤的新分类，颅咽管瘤被划分为1级肿瘤，有两种不同的肿瘤类型:造釉质型（adamantinomatous ）(aCP)和乳头型（papillary ）(pCP)。由于其不同的临床、人口学、分子和影像学特征，aCP和pCP不再被认为是颅咽管瘤的亚型，而是不同的肿瘤类型。颅咽管瘤最常见于鞍上隔室，偶有鞍内延伸。单纯鞍内定位是可能的。已有报道沿视神经系统、脑室和蛛网膜下腔延伸，偶尔也延伸至后颅窝。虽然它们被认为是良性的、生长缓慢的肿瘤，但它们具有“局部恶性（locally malignant）”特征，主要是因为它们出现在血管、视觉和内代谢相关结构密集的位置。因此，它们可以导致广泛的临床表现。只有很少的病例报道了真正的继发性恶性转变，可能是由照射引发的。同样，也可以看到中枢神经系统转移;然而，这些更常见的是既往干预后的医源性。
尽管颅咽管瘤在组织学上是良性的，但自从哈维·库欣(Harvey Cushing)说这种肿瘤是“神经外科医生面临的最棘手的问题之一（one of the most bafing problems that confront the neurosurgeon）”以来，颅咽管瘤多年来一直困扰着神经外科医生。在当今的神经外科时代，颅咽管瘤仍然是一个挑战，即使是最有经验的神经外科医生。在国内和国际会议上，由于每个神经外科医生都有自己的理论和方法，导致治疗方案不一致，有时在同一神经外科。可以肯定的是，鉴于肿瘤一致性(囊性、实性、钙化)、位置和临床表现的可变性，没有一种方法可以适用于所有颅咽管瘤。第二个确定的是，因为它们是肿瘤，随着时间的推移，它们不可避免地会扩大;因此，通常应该带着治疗目的去接触他们。
成人和儿童颅咽管瘤在主要的组织学类型、大体表现、放射影像学特征、临床表现、遗传学、复发率和死亡率方面存在差异。aCP几乎只发生在儿童中，而pCP几乎只发生在成人中。因此，现在看来，他们的治疗范式应该是不同的和明显的，这似乎是唯一合乎逻辑的。然而，在神经外科治疗这些肿瘤的早期，由于儿童颅咽管瘤的经验刚刚开始积累，用于成人颅咽管瘤的治疗方法被复制到儿童身上。一开始，人们并没有真正理解或承认这些实际上是不同的疾病，有着不同的影响和预后。今天，尽管我们对肿瘤类型及其各种表现和影响的了解有所提高，但颅咽管瘤的治疗，特别是儿童颅咽管瘤，仍然具有挑战性;最优管理仍然存在争议。
这篇综述描述了过去几十年来儿科颅咽管瘤治疗的转变趋势。我们首先回顾颅咽管瘤的治疗历史，然后随着时间的推移了解不同的治疗方法，直到我们达到目前接受的治疗标准。
最初的描述
1838年，Martin Rathke继其导师Karl Ernst von Baer之后，首次描述了垂体的胚胎学起源。几年后，在1857年，Zenker首次描述了含有胆固醇晶体的鳞状上皮细胞的鞍上肿块。随后，Luschka于1860年进一步研究了腺垂体区鳞状细胞的发生。颅咽管瘤的第一个迹象可以追溯到1861年，当时Wagner描述了一个位于视交叉后面的肿瘤，取代了视神经束，它由带有上皮层的小囊肿组成，部分类似于口腔上皮。Wagner注意到脑室正常，垂体前叶完好无损。1875年，Von Mihalkovitcs展示了垂体形成的胚胎阶段。他还表明，形成Rathke囊泡的细胞形成一种称为Rathke裂隙的空腔结构。Mihalkovitcs提出了一种理论，即发育中的腺垂体经历了向上和向前的旋转，导致原本位于颅咽管插入处的细胞被抽离，并在腺体上方获得一个新的位置。这一理论可以解释颅咽管瘤倾向于起源于鞍上区。几十年来，虽然这些细胞在这一区域的发生是清楚的，但它们的临床意义却不清楚。直到25年后的1902年，Saxer才报道了一种上皮性肿瘤，该肿瘤由多种上皮细胞组成，其形态与中部细胞相似，压迫和扩张周围结构。值得注意的是，垂体前叶正常;发现肿瘤与脉络膜丛不相连。同年，Cushing对一名16岁的肥胖且性发育不全的女性进行了手术，但没有成功。虽然准确的病理诊断无法得到证实，但有多个来源提供的证据似乎表明该肿瘤实际上是颅咽管瘤。Erdheim(1904)认为这些上皮细胞只存在于成年患者的腺体中。Erdheim根据解剖和尸体解剖研究，认为这些未知肿瘤起源于同一窝细胞，并将其命名为“垂体导管肿瘤”。首个成功报道的手术切除类似这种类型的肿瘤(“Erdheim肿瘤”)，通过蝶窦入路，对一名患有双颞叶偏盲和多尿的39岁男性进行了手术。1910年，Halstead 在芝加哥St. Luke’s Hospital 完成了这项手术。直到1932年，Susman才在儿童垂体中发现了类似的鳞状细胞。同年，Cushing创造了颅咽管瘤(craniopharyngioma)这个名称，认为这些肿瘤起源于垂体管或颅咽管的上皮细胞。
根治性切除时代
自1910年首次成功切除颅咽管瘤以来，该技术不断发展。在20世纪50年代，手术显微镜和显微神经外科被引入。手术选择扩大，包括经蝶窦入路的进展，Guiot和Hardy重新提出。20世纪60年代，随着口服糖皮质激素的出现，Matson等人发表了他们对57名儿童的治疗经验，主张外科医生在初始手术时应尽一切努力实现根治性手术。根据Matson的经验，手术切除复发颅咽管瘤与不可接受的死亡率和并发症发病率相关。20世纪80年代至90年代是颅咽管瘤手术的高峰时期，其特点是手术处理积极。根据这些肿瘤的良性组织学，外科医生理想地争取全切除(GTR)。
然而，在许多情况下，在不显著损害周围解剖结构的情况下实现根治性切除在手术上具有挑战性，部分原因是钙化的肿瘤囊粘附在周围重要结构上。在此期间，人们发现GTR与复发率降低有关，但也与明显较高的发病率有关。Yasargil等报道GTR率约为90%，同时也承认GTR与高并发症发病率相关。随后，Hofman等人报道了他们在儿科患者中发生GTR的经验，同样具有显著的发病率和死亡率。
在此期间，Elliott等人的研究表明，即使采用GTR，在相对较短的时间内，复发率也高得令人无法接受。然而，对于5岁及以下的儿童，他们支持根治性切除方法，认为这种方法既能很好地控制疾病，又避免了放疗的后期效应。然而，Clark等的一项系统综述显示，仅接受GTR治疗的儿科患者复发率高达35%。与此同时，Hetelekidis等报告了他们20年的长期随访，结果显示，虽然所有患者组的总生存率相似，但与单独放疗或联合放疗的儿童相比，单独手术治疗的患者的无进展生存率明显更差，发病率更高。最近，一项长达20年的长期随访研究表明，总生存率和无进展生存率与切除程度无关，当下丘脑受损伤时，总生存率较低。与大多数其他儿童脑肿瘤不同，颅咽管瘤的手术切除程度不能很好地预测患者的生存和生活质量。
认识下丘脑受累:解剖分类
在20世纪90年代对GTR的热情之后的一段时间里，很明显，这种管理方法与术后高并发症发病率相关。儿童颅咽管瘤管理模式转变的主要原因之一是认识到下丘脑损伤作为发病率的主要原因的重要性。Caldarelli等主张积极的手术方式，他们承认下丘脑的广泛受累应该导致不那么积极的态度，因为术后并发症是不可接受的，甚至可能导致死亡。在众多的手术风险中，下丘脑损伤可能导致下丘脑综合征，其特征是顽固性重度病态肥胖、多种内分泌异常和代谢紊乱。此外，下丘脑损伤可导致多种神经认知和神经行为问题，如下所述。
过去，Yasargil等人提出的颅咽管瘤的分类系统主要基于膈肌和第三脑室周围结构的解剖受损伤，并用于确定最佳手术入路。2007年，Puget等人发表了颅咽管瘤和下丘脑受累的放射影像学分类，采用了不同的方法。Puget等根据术前MRI上颅咽管瘤与下丘脑的物理距离将其分为3级(图1)。0级表示肿瘤与第三脑室底无接触。1级表示肿瘤与乳头体前的下丘脑有接触，但仍可见下丘脑。2级表明下丘脑受累程度最大，肿瘤压迫并浸润到下丘脑，到下丘脑不再可见的程度（Grade 0 means that the tumor has no contact with the foor of the third ventricle. Grade 1 means that the tumor has contact with the hypothalamus anterior to the mammillary bodies but the hypothalamus is still visible. Grade 2 indicates the greatest hypothalamic involvement, in which the tumor both compresses and is infltrative to the hypothalamus, to a point where the hypothalamus is no longer visible]。该分类系统能够对GTR与下丘脑发病率增加相关的肿瘤亚组进行分类，影响患者的生活质量(QOL)。Puget等人证明，根据肿瘤亚组量身定制手术治疗目标可改善预后。
图1颅咽管瘤Puget分级系统。下丘脑受累的三个等级已经被定义。矢状面T2加权MRI显示术前0级颅咽管瘤，未累及下丘脑。正常人和颅咽管瘤的第三脑室底完全位于鞍膈下方(箭头)。b术前1级颅咽管瘤矢状面T2加权MRI，仍可识别下丘脑压迫(从乳头体到漏斗部水平)。肿瘤的大块和/或钙化部分可能已在漏斗部发育。鞍膈后部打开，囊性部分延伸(箭头)。c术前2级CP的矢状面T2加权MRI，其中下丘脑无法识别。
今天，人们普遍认为，治疗目标必须包括强烈强调儿童的生活质量，同时不损害肿瘤控制。治疗计划试图最大限度地提高生活质量和生命长度，记住颅咽管瘤通常是生长缓慢、低级别的肿瘤，因此，应该作为一种慢性疾病来处理。
可接受的并发症发病率:改变概念
在处理患有颅咽管瘤的儿童个体时，应该考虑什么是可接受的发病率。在尝试肿瘤切除和控制的同时，相对于其他选择，我们愿意冒什么风险。颅咽管瘤手术和治疗的潜在并发症可分为几类:
1.神经系统障碍：严重的神经系统障碍，如顽固性癫痫、多发性颅神经障碍或偏瘫/瘫痪被认为是不可接受的，这通常是血管受损伤的结果。
2. 视觉障碍:造成额外的视力丧失被认为是不可接受的并发症发病率，也与死亡率增加有关。根据术前视力状况，单侧视力丧失可能被认为是可以接受的，并且应该与更根治性手术的获益进行严重权衡，记住，术后减压后视力仍可能恶化。30%至50%的儿科患者以某些视觉疾患为其表现症状，报道的单侧或双侧失明发生率在3%至13%之间，由于幼儿无法有效地理解或沟通视觉疾患，这一数值可能被严重低估。
3.内分泌紊乱:颅咽管瘤的治疗是复杂的，需要多学科的团队和资源。可接受的内分泌并发症发病率标准可能因国家而异(即，标准可能由地理/文化决定)。这些问题也严重依赖于一个地方的一般医疗保健，这在很大程度上受到该国普遍存在的社会经济状况的影响。一些内分泌疾病在资源匮乏的国家可能被认为是不可接受的，在这些国家，大多数患者无法获得激素替代疗法。在西方国家，或者在儿科内分泌服务更容易获得的地方，接受全垂体功能低下的替代治疗通常是协调良好的，即使需要频繁的调整和检查。生长激素替代被认为是安全的，甚至与较低的复发率和改善的认知能力有关。
尿崩症(DI)需要不同层面的医护。区分有无口渴机制(即无渴感性[ adipsic]DI)的DI是很重要的，因为保持口渴机制将简化液体和电解质平衡的维持。那些下丘脑破坏了口渴机制的人会经历更多的液体平衡波动，导致低钠/高钠血症，从而导致结构损伤和死亡。这些患者处于严重危险之中，应密切监测和跟踪（ Those with hypothalamic damage that abolishes the thirst mechanisms will experience more fuid balance fuctuations, resulting in hypo/hyper-natremia that can lead to structural damage and death. Those patients should be closely monitored and followed, as they are in signifcant danger.）。
4. 代谢综合征和下丘脑肥胖:由贪食引起的严重、病态和高度难治性肥胖是下丘脑综合征的一部分。这可能发生在下丘脑后部核的损伤，特别是下丘脑腹内侧的损伤。肥胖的特点是体重快速且难治性增加，是不可控的食物摄入增加和基础代谢率降低之间能量失衡的结果。下丘脑肥胖发生在约40-60%的下丘脑损伤儿童中。正是这一因素与较差的生活质量和较低的总生存期密切相关。目前，没有有效的药物或手术治疗这种耐药性疾病。最好的治疗是预防和早期发现。严重的肥胖还与社会认知能力受损、睡眠模式紊乱以及注意力/行为问题有关。这种代谢综合征的特征包括腹部脂肪增多和不良脂质谱、阻塞性睡眠呼吸暂停、胰岛素敏感性降低、糖尿病和高血压（higher abdominal fat and adverse lipid profle, obstructive sleep apnea, decreased insulin sensitivity, diabetes mellitus, and hypertension, ），所有这些都增加了青少年和成人心血管合并症的风险。
5.神经认知/行为障碍:虽然不会立即危及生命，但可能会在下丘脑和乳头体损伤后出现许多神经认知和神经行为问题，包括人格改变、下丘脑肥胖、记忆障碍、注意力缺陷、智商降低、精神病症状和情绪不稳定（personality changes, hypothalamic obesity, memory impairment, attention defcits, reduced IQ, psychotic symptoms, and emotional lability）。与一般人群相比，所有这些问题都高度影响儿童的生活质量，并可能导致随着年龄增长有更大的依赖性（All these issues highly infuence the QOL of the child and may lead to greater dependence with age, ）。因此，尿崩症和下丘脑肥胖的存在预示着患者可能需要长期的监督护理，不太可能维持就业，并且对社会的贡献能力有限（ the presence of diabetes insipidus and hypothalamic obesity portends a patient who is likely to require long-term supervised care, is not likely able to maintain employment, and will have limited ability to contribute to society）。
替代疗法 除手术切除外，还有其他治疗方式。这些方式可以补充手术，并应考虑每个病人的个人情况，特别是在侵袭性手术与替代方案方面。
对放射治疗(RT)的有效性及其与保守切除的结合的认识
Kramer等于1961年首次报道了有限手术联合放疗的应用。1980年，Richmond等分享了他们与32名患者的经验。对12例患者单独手术(全切除或次全切除)。对20例患者进行了有限的手术治疗并进行了RT，其中12例患者进行了次全切除(STR) + RT, 8例患者进行了活检并伴有或不伴有囊肿抽吸并进行了RT。他们认为，对于选定的患者，保守治疗的结果与更积极治疗的结果相当。1984年，Hoogenhout等报道了26例STR患者的经历，其中一半是儿童。其中13例患者术后立即接受RT治疗，另一组患者术后随访。放疗组的5年复发率和10年复发率要低得多(分别为11% vs. 45%和25% vs. 71%)，且无死亡。1989年，Weiss等发表了31名儿童的系列研究，其中12名接受STR，其余接受GTR。在这12例STR患者中，有5例接受了RT治疗，其中4例(80%)患者在中位随访89个月时病情稳定，而未接受RT治疗的7例患儿在中位随访12个月时均复发。然而，重要的是要认识到，在那个时代，放射治疗是通过使用两个相反的射野传递光子来实施的（t is important to recognize that, in that era, radiotherapy was administered by photons delivered using two opposing beam felds）。因此，大量正常额叶和颞叶组织被包括在高剂量辐射场中，并伴有附带损伤。
从那时起，RT技术的进步使得更精确的定位和更少的邻近正常大脑暴露。在早期的研究中，使用x光进行治疗计划的疾病控制率在71%到90%之间。后来，在现代研究中，通过三维适形辐射获得的经验使控制率显著提高。Kiehna和Merchant已经证明，对于新诊断和复发的儿科疾病，使用适形或调强放射治疗，可以通过减少照射量来实现肿瘤控制，这与大多数先前的手术系列相当。Stripp等研究表明，行GTR的儿童颅咽管瘤患者与行STR并术后RT的儿童颅咽管瘤患者的总生存率无显著差异。此外，他们还表明，STR+RT组在10年随访时的局部控制率高于单纯根治性手术组(图2)。其他研究小组也证实了这一结果，他们发现单纯STR治疗的3年肿瘤进展率为43-67%，而STR联合RT治疗的3年肿瘤进展率为15-35%。这些肿瘤控制率与通过GTR获得的相似，神经内分泌和下丘脑风险更低。最近，Gorelyshev等也从他们的大量患者队列中得出结论，在STR后或肿瘤进展时加入辅助RT，其控制率与GTR相似。
图2。颅咽管瘤患者局部对照和总生存率Kaplan-Meier曲线。与手术+放疗(虚线)相比，仅接受手术治疗的患者(实线)在局部控制(a)方面存在显著差异，而在总生存(b)方面没有类似的差异。p值由log-rank检验确定，并在图中表示。病人被审查的时间用菱形表示。
质子vs光子
肿瘤靠近重要的神经和血管结构，使得RT的安全传递在技术上具有挑战性。多年来，许多方式被用于传递辐射，从传统的外放射治疗(EBRT)到囊内放射性同位素注射，再到更现代的技术，包括三维适形放射治疗(3D-CRT)、调强放射治疗(IMRT)和立体定向放射治疗(SRT)技术，以及新兴的质子放射治疗。每种方式都有其固有的优缺点。分割放疗有助于最大限度地控制肿瘤，同时最大限度地减少对健康组织的损害，强调其在儿科人群中的重要性。在约54 Gy的剂量下，以每次分割1.8 Gy的剂量分割照射，RT获得了良好的长期肿瘤控制和功能效果。单剂量照射方法(放射外科)可能适用于小的、局限型（circumscribed）、远离视觉器官的肿瘤肿块。然而，放射外科手术与肿瘤控制较差有关（Radiosurgery is, however, associated with inferior tumor control.）。由于固有的局限性，目前放射外科治疗主要用于分割放疗失效的患者，一般可能更适合成人颅咽管瘤[Due to the inherent limitations, radiosurgery is currently used mainly in patients who have failed fractionated RT, and may in general be more suitable for adult craniopharyngiomas]。
3D-CRT和IMRT因其降低辐射剂量和体积的能力而成为治疗的标准。Merchant等报道了他们的II期临床试验，表明当使用肿瘤边缘为1厘米的CRT时，局部控制相当于传统的EBRT, 3年PFS为90%，认知发病率有限。Greenfeld等报道了他们的IMRT经验，显示约70%的3年PFS，与囊性肿瘤相比，实体瘤的结果更有利。
质子与光子具有相似的放射生物学效应。然而，由于布拉格峰效应，更高剂量的能量可以以有限的散射剂量传递到指定的场，从而不影响周围的正常组织。在许多脑肿瘤患者中，质子放疗被证明具有较少的急性和慢性副作用，特别是那些接受颅脑脊髓照射的患者。
这些报告的益处已被清楚地证明适用于其他类型的恶性肿瘤;在小儿颅咽管瘤的治疗中，情况就不那么直截了当了。颅咽管瘤的初步结果很有希望。Fitzek等采用光子-质子联合放疗治疗15例颅咽管瘤，其中5例为儿童，报道儿童复发率为0%，随访中位时间为13.1年。最近，Jimenez等人报道了他们的大型儿科患者队列，接受辅助质子RT治疗，5年的局部控制率达到了90%。此外，Merchant等的研究表明，质子减少了大脑、耳蜗和下丘脑的总体剂量分布，这表明质子可以最大限度地减少放射治疗后的智力下降(图3)。值得注意的是，当我们转向更集中的治疗模式，以努力减少对正常组织的损伤，但最大限度地向肿瘤提供剂量时，高度限定的场存在不完全覆盖的风险，因为颅咽管瘤的囊性成分通常会在6周的治疗期内改变大小。因此，在治疗开始时制定的5 - 10毫米边缘外扩的原始治疗计划需要在治疗过程中多次更新成像。Merchant等的研究表明，每周扫描一次更新治疗计划的患者的肿瘤控制显著增加。
图3放疗后智力减退的质子最小化。计划接受扫描质子束治疗和适形光子放射治疗的5岁和9岁颅咽管瘤患者的估计智商。
Bishop等将质子放疗与IMRT进行了比较，但未能证明一种技术在总生存率、疾病控制和晚期毒性(包括继发性恶性肿瘤和血管并发症)方面优于另一种技术(图4)。此外，他们发现两种RT方法的有效性在初始肿瘤大小方面没有差异。最近，Merchant等在一项大型前瞻性研究中发现，术后接受质子(94例)或光子(101例)治疗的两组患者，中位随访7.6年，在坏死、血管病变、视力或永久性神经功能缺损方面，两种治疗方式的放射治疗（RT）副作用相似。此外，5年PFS和OS在统计学上相似(图5)。然而，主要区别在于质子治疗组与光子治疗组相比，认知功能得到了更好的保存(图6)。
图4。不同治疗的生存曲线。A总体存活率。治疗方式，质子束治疗(虚线)与强度调制光子放射治疗(IMRT)(实线)对生存结果没有影响。
图5。儿童颅咽管瘤患者接受被动散射质子治疗与光子适形和调强放射治疗的无进展生存期(A)和总生存期(B)。在质子治疗队列中，3年无进展生存率为96.8% (95% CI 90.4-99.0)， 5年无进展生存率为93.6%(86.3-97.1)。在光子治疗队列中，3年无进展生存率为96.0% (95% CI 89.7-98.5)， 5年无进展生存率为90.0%(82.2-94.5)。5年无进展生存期事件数质子组为94例中的6例(6%)，光子组为101例中的10例(10%)。进展被定义为治疗后2-3年两次或两次以上连续影像学评估中垂直肿瘤尺寸增加25%或更多，并记录为肿瘤尺寸增加的最早部位。
图6。模拟纵向智商(IQ)分数比较儿童颅咽管瘤患者接受被动散射质子治疗与光子适形和调强放射治疗。81名质子组(实线)和67名光子组(虚线)的患者在基线和放射治疗后5年每年使用适合年龄的韦氏量表进行评估。曲线差异有统计学意义(1.0939分/年，p=0.007)。正常的智商= 100±15。
然而，尽管结果令人鼓舞，质子的使用仍有一些限制。世界上拥有治疗儿童的专业知识和设备的质子中心数量有限。这使得质子的可及性具有挑战性，对医疗保健服务成本产生重大影响，并对高质量多中心试验的发展产生不利影响。此外，在许多情况下，有限的可用性迫使病人和家属到国外寻求医疗服务，造成许多后勤、情感和经济负担。所有这些因素都加剧了是否送孩子进行质子放疗的困境，随着孩子的成长，这个问题变得更加不明朗。今天，很明显，RT是儿科颅咽管瘤管理方案的一个组成部分。现代方法最大限度地提高了放射剂量，使局部肿瘤得到更好的控制，同时使相关的发病率降到最低。许多研究未能证明术后早期辅助RT有任何优势。因此，在有限的手术切除后，RT可能会延迟;然而，不建议延迟太久，因为可能会发生肿瘤进展。
儿童放射治疗的副作用
手术患者更有可能出现急性的，通常是永久性的神经内分泌功能障碍，这很可能是由于周围解剖结构的机械破坏(例如，垂体柄和血管损伤)。另一方面，RT患者更容易出现晚期后遗症，包括内分泌、视觉、认知、心理、血管病变和继发性恶性肿瘤，这可能是毁灭性的(特别是在幼儿中)。
·内分泌方面的副作用:辅助放疗对术后内分泌病变的额外风险的确切程度很难估计，部分原因是许多儿童可能存在一些缺陷，而额外的缺陷可能是由手术干预引起的。术前内分泌功能障碍在儿童中很常见，生长激素缺乏是最常见的表现，其次是促性腺激素缺乏。最近，Merchant等回顾性评估了儿童颅咽管瘤患者的内分泌病变程度，包括那些只进行了有限手术和光子治疗的患者，随访10年。他们发现，受脑积水状况、种族和有无尿崩症等辅助因素影响，结果不尽相同。他们的发现包括:
o生长激素缺乏症的10年累积发病率在68-94%之间。
o促甲状腺激素缺乏症的累积发生率约为70-91%。
o促肾上腺皮质激素缺乏症的累积发生率在48%至70%之间。
o LH/FSH缺乏症的累积发生率在43% - 79%之间。
垂体后叶功能障碍(DI)不被认为是放疗的后遗症。然而，垂体前叶功能障碍的发生率似乎与辐射剂量有关。一些与体内平衡调节丧失有关的缺陷，如病态肥胖和贪食，或伴有或不伴有口渴机制的尿崩症，是独特的，通常与手术切除直接相关，在RT后很少见到。
·视觉副作用:儿童脑肿瘤RT治疗后视力下降的风险一般较低。不可逆视神经病变，由视神经器官进行性缺血和坏死引起，是剂量依赖性的。在56 Gy的极限剂量下，视神经病变的发生率明显降低。
·血管病变:进行性闭塞性血管疾病，可能表现为缺血性卒中(烟雾综合征)，可在放疗、手术操作后发生，也可因肿瘤包裹血管而继发于病理本身。当考虑辐射时，这种发病率与提供给颈内动脉和威利斯环的总剂量有关，而不是与辐射类型本身有关。一般来说，真正的缺血事件并不常见，大多数事件是亚临床的，仅在影像学上表现为狭窄。Lucas等人认为，辐射可能不会对手术通道或肿瘤侵袭区域的血管损伤造成太多的附加风险，但会对周围其他未受损伤的未手术区域的血管损伤造成额外的风险。Edmonston等使用年度MR血管造影(MRA)回顾性评估了40例(100例中有40例)儿童颅咽管瘤患者的血管病变程度，包括那些接受过有限手术和光子治疗的患者。他们报告血管病变的累积10年发病率为7.9%(±2.7%)，女性高于男性。到异常MRA的中位时间为1.6年(范围0.2-10.8年)。只有3例患者接受了血管重建术，23例患者因各种适应症接受了阿司匹林治疗。重要的是，他们证明了较大的计划靶体积与血管病变风险增加有关，并且可能是脑血管暴露较大的结果。此外，考虑到所有这些儿童都应该接受多年的影像学研究(考虑到复发风险)，血管异常的早期证据可以确定未来中风的“危险”群体。进行性狭窄患者可预防性服用阿司匹林，但常规MRA和灌注成像，再加上教育家庭TIAs的可能性，使治疗医生能够在影像学显示有关灌注缺陷或儿童出现临床症状时进行干预。然后对这些儿童进行早期血管强化治疗(如脑硬动脉肌合症(EDAS)手术)，以尽量减少致残性卒中的风险，这是过去十年来颅咽管瘤儿童治疗的重大进展。
囊内治疗时代
几乎所有的颅咽管瘤都含有一些充满液体的囊性成分。这些相关的囊肿有时会出现小的实性成分，囊肿囊内含有肿瘤细胞。这种囊肿有时可作为主要的肿瘤成分，通过直接压迫或引起脑积水引起症状。多年来，人们提出了许多囊腔内技术。囊内治疗通常通过Ommaya (Rickham)储存囊进行，既可以抽吸囊肿，也可以进行囊内注射。
近距离放射治疗（Brachytherapy）
颅咽管瘤的近距离放射治疗最早由Leksell和Linden于1952年提出。它涉及将发射辐射的同位素，即发射纯β-的32磷酸盐和90钇，直接插入囊腔中。过去也曾尝试过发射γ辐射的86铼和198金，但均未成功且毒性大。与传统的外放射治疗相比，这些同位素在注射腔附近造成更高的辐射剂量。
由于每种同位素替代品具有不同的物理特性，因此对最佳药剂尚无共识，但32磷酸盐已被确定为有效的治疗方法。据估计，近距离治疗的抗囊性作用是缓慢的，通过破坏分泌性上皮囊性内膜来实现，导致液体产生减少，最终导致囊肿缩小。重要的是，由于其穿透深度短(3-4毫米)，近距离放射治疗放射性同位素不影响肿瘤的实体部分，因此仅可能为囊性部分提供解决方案。因此，这种方法对主要为囊性颅咽管瘤的患者效果最好，但并不排除患儿将来进行手术和/或其他治疗。另一个值得关注的问题是，近距离放疗后，残余的囊肿壁会更粘附周围组织。如今，儿童颅咽管瘤的近距离放疗已基本被放弃，因为与外部放疗相比，近距离放疗的剂量计算更加困难和具有挑战性，而且结果模棱两可，发病率不可预测，描述为囊肿缩小35%至88%，稳定3%至19%，生长5%至15%。
囊内博来霉素（Intra-cystic bleomycin）
Takahashi等人于1985年首次将其描述为一种具有抗肿瘤特性的抗生素。它干扰囊肿壁上皮的S增殖期。人们认为博来霉素不仅具有直接的抗肿瘤特性，而且它的使用还会导致囊肿具有更坚固和更厚的壁，这在理论上使它们更容易被切除。然而，根据现有文献，尽管博莱霉素在大多数患者中耐受性良好，但其有效性仍有待确定。相关的并发症有报道，特别是如果药物泄漏超出囊肿到蛛网膜下腔和脑室系统。
Interferon-α (INF-α)
干扰素-α (INF-α)通过激活Fas介导的细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。最初，它被系统地应用于复发性颅咽管瘤的儿科患者。然而，其全身毒性限制了其使用。与博来霉素相比，INF-α具有更安全的毒性，因为其溢出到脑脊液中不会造成与博来霉素相同的风险，如失明、下丘脑损伤、内分泌病变和脑缺血。目前，囊内INF-α可能在某些情况下延缓疾病进展。然而，囊内干扰素似乎不会显著影响疾病进展和额外治疗的需要。在某些情况下，它可以作为一种权宜之计，对疾病进展没有长期影响，也不需要进一步治疗。
手术作为多模式入路一部分的当前角色
完全的手术切除，虽然有潜在的疗效，但代价是不可接受的发病率，而有限的手术单独导致不可接受的高复发率，这一认识将我们带入了当前的多模式管理时代。在这种情况下，手术的作用需要更好地定义。对于精心挑选的患者，特别是那些局部肿瘤没有或周围肿块效应很小的患者，单独RT可能是合适的，而不需要手术。在一些特定患者中，单纯放疗显示出良好的疾病控制和良好的功能预后。因此，切除的程度应与个体潜在风险相平衡，考虑到保守切除辅以辅助放疗后的肿瘤控制率和并发症的减少。手术，在这种情况下，有几个目的，取决于个人的年龄和临床和放射影像状态。
1.脑积水的处理:由于颅咽管瘤的解剖起源接近第三脑室底部，据估计，高达54%的儿童颅咽管瘤患者可能由于输水管或Monro孔闭塞而出现梗阻性脑积水，这种闭塞可能来自大肿瘤本身，也可能来自相关囊肿。不太常见的情况是，即使很小的肿瘤肿块/囊肿也可能由于反复的蛛网膜下腔/脑室出血而导致非阻塞性脑积水。在这些患者中，手术的作用是缓解脑积水。最佳技术取决于个体解剖结构，包括立体定向抽吸、立体定向插入Ommaya贮液囊、内镜下囊肿有囊袋化和/或插入Ommaya，或放置脑室-腹膜分流装置。此外，脑积水的治疗可以作为考虑其他手术选择之前的初始准备步骤，或者在肿瘤手术期间进行。如果脑积水是由囊性成分引起的，可以先尝试通过Ommaya储液囊放置或内镜开窗引流囊肿。对于非常年轻的患者，或者脑积水主要由较大的肿瘤块引起，并且外科医生事先确定无法通过手术治愈的患者，无论是否进行肿瘤手术，都应进行脑积水的治疗。关于非梗阻性脑积水治疗的报道不太确定，并且来自于成人的描述，一些患者需要永久性脑脊液分流，而另一些患者在肿瘤切除后可以控制脑积水。
2.缓解局部压力:视觉障碍，由局部压迫视交叉或视束，应及时手术减压。在儿童中，与成人相比，减压后视觉症状逆转的机会更高，这是由于灌注改善和视觉纤维髓鞘再生更好，优化了突触传递和神经可塑性。视路减压的确切技术取决于肿瘤成分-囊性或实性-有更小的手术选择适合囊性成分。
3.与放射敏感结构的分离:考虑到向更新和更安全的放射方式的逐渐转变，肿瘤靠近放射敏感结构可能是一个重要的问题，限制了术后辅助放射的选择，因此需要在选定的患者中进行手术干预。这样做是为了减少肿瘤体积，提供与这些结构足够的分离和/或距离，并最终允许更高的放射治疗剂量安全地传递。由于颅咽管瘤是良性的，通常与周围结构的界限更清晰，因此它们自然允许较小的辐射安全外扩。然而，如果肿瘤位置非常靠近脑干、下丘脑或视觉结构，当术前影像学显示有良好的分离平面时，应考虑手术选择。
积极手术:一般来说， 对Puget 0型和I型应以治疗为目的，尽管如果肿瘤粘附在关键的神经血管结构上，停止手术的门槛很低。一个巨大的挑战，特别是在儿科，是确定更积极的手术方法的最佳候选人。对于特定的人群，包括5岁以下的儿童，或患有小肿瘤且不粘附于邻近结构的儿童，我们认为有一个地方可以尝试更彻底的切除，同时安全保存视觉器官和下丘脑。在这些患者中，完全切除可能是可行的，有时允许避免或延迟放射治疗，尽量减少或延缓放射治疗的晚期副作用。这必须与外科团队的专业知识一起考虑，每个手术候选人都应该单独考虑。对于复发性颅咽管瘤的儿童，特别是已经接受过放疗的儿童，在不影响患者生活质量的情况下，积极的手术切除治疗通常是最好的选择。
因此，颅咽管瘤的手术和决策都要根据患者的临床状况、影像学特征和药物可及性来量身定制，这一点至关重要。这只能由经验丰富的中心完成，这些中心具有优化治疗和相关决策的外科和医疗能力。经验不仅在技术程序中，而且在决策中都起着至关重要的作用。
未来的发展方向
颅咽管瘤治疗的持续困境突出了需要额外的治疗方案。虽然今天的一般方法是微创手术后再进行放射治疗，可以提供较长的无进展生存率，但它也给发育中的儿童留下了治疗的严重晚期后果。分子研究可能导致更多靶向突变的鉴定，这可能有潜力扩大我们的治疗武器库。这些主要包括Wingless (Wnt)/β-catenin通路，它参与儿童aCP的发病机制，以及BRAF (V600E)突变参与pCP的发病机制。目前的研究已经显示出这些靶向治疗的一些潜力。到目前为止，它们在很大程度上实现了短暂或有限的肿瘤反应，主要作为手术切除前的新辅助治疗，或作为肿瘤复发后的辅助治疗。然而，到目前为止，还没有特定的分子或全身免疫/化疗方案被批准或常规用于儿童颅咽管瘤的治疗。为了充分挖掘其潜力，这一领域还需要进一步的研究。在此之前，我们提倡，在大多数情况下，只要可能，简约的方法，主要是对那些主要是囊性成分。该方法包括保守手术快速对重要结构进行减压，仅在不需要快速减压时同时获得病理标本或活检，然后进行术后RT。Ali等人评估了儿科患者的四种手术方法的质量调整生命年(QALYs)结果，表明活检术再后续放疗后5年和10 年随访的结果与最高的平均QALY相关，而GTR与最低的平均QALY相关。
其他保守手术，包括内镜辅助囊肿开窗，可考虑在囊腔内放置或不放置Ommaya储液囊。这些选择主要针对年轻患者，目的是控制局部肿瘤进展，从而推迟放疗。通过Ommaya储液囊进行简单的间歇囊肿抽吸只能暂时缓解症状，因为囊肿液不可避免地会重新积聚。因此，当无法进行手术且放疗失败时，该技术只是一种临时选择，或者有时是一种姑息性选择。此外，囊肿积聚可能会在RT成功后立即持续一段时间。在此期间，存在Ommaya导管是非常有用的。
局限性
颅咽管瘤的许多基本认识来自于对成人或成人和儿童混合患者的研究。因此，推断儿童颅咽管瘤的最佳治疗方法，无论是手术还是包括辅助措施，如放疗，都应非常谨慎，并进一步探索。另一个限制是来自多个肿瘤特征研究报告的异质性，例如其组成部分的大小(囊性与实性)。因此，很难对管理方法进行直接比较。
结论
关于儿童颅咽管瘤的最佳治疗方法尚无明确的共识。在儿童颅咽管瘤的治疗中，向保守方法的转变反映了人们对更好和更长的生活质量的重要性的认识增加，并已被世界各地的许多中心采用。与历史上专注于GTR的积极方法相反，当前的多模式方法支持更保守和量身定制的手术方法，并结合放射治疗。这些方法导致相似的肿瘤控制率，改善生活质量，降低并发症发病率。这一点，再加上世界范围内手术经验的减少，由于各中心之间病例的手术稀释，导致我们和其他中心在大多数病例中采用保守、多模式、下丘脑保留入路。在评估治疗方案时，丰富的经验也是必不可少的，鉴于其罕见性和对昂贵资源的持续需求，这些患者的治疗应在大型区域转诊中心进行。神经外科医生应被纳入本地和国际讨论小组，以提高对替代方法的认识，并确定手术目标。
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