《JAMA》杂志. 2023 年4月25日刊载[329(16):1386-1398.]美国麻省总院Nicholas A Tritos, 和Karen K Miller 撰写的《垂体腺瘤诊治Diagnosis and Management of Pituitary Adenomas: A Review》（doi: 10.1001/jama.2023.5444.）。
重要性:垂体腺瘤是垂体腺垂体细胞系的肿瘤，包括以分泌垂体激素为特征的功能性肿瘤和无功能性肿瘤。临床上明显的垂体腺瘤发生率约为1 / 1100。
观察:垂体腺瘤分为大腺瘤(≥10mm)(占肿瘤的48%)和微腺瘤(≥10mm)。大腺瘤可引起肿块占位效应，如视野缺损、头痛和/或垂体功能减退，分别发生在约18%- 78%、17% - 75%和34% - 89%的患者中。30%的垂体腺瘤是无功能腺瘤，不产生激素。功能性肿瘤是指分泌超正常量激素的肿瘤，包括泌乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤和促甲状腺素瘤，它们分别产生泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素和促甲状腺激素。约53%的垂体腺瘤为泌乳素瘤，可引起性腺功能减退、不孕症和/或溢乳。12%是生长激素瘤，它会导致成人肢端肥大症和儿童巨人症，4%是促肾上腺皮质激素瘤，它会自主分泌促肾上腺皮质激素，导致高皮质醇血症和库欣病。对所有垂体肿瘤患者均需进行内分泌评估，以确定激素分泌是否过高。患有大腺瘤的患者还需要评估垂体功能减退，肿瘤压迫视交叉的患者应转诊给眼科医生进行正式的视野测试。对于那些需要治疗的患者，除了通常用溴隐亭或卡麦角林药物治疗作为一线治疗的泌乳素瘤，一线治疗通常是经蝶窦垂体手术。
结论及意义:临床表现的垂体腺瘤约占1 / 1100人，可并发激素超量综合征，以及较大肿瘤肿块占位效应引起的视野缺损和垂体功能减退。泌乳素瘤的一线治疗包括溴隐亭或卡麦角林，经蝶窦垂体手术是其他需要治疗的垂体腺瘤的一线治疗。
关于垂体腺瘤的常见问题
如何评估垂体肿瘤?
对所有垂体肿瘤患者均需进行内分泌评估，以确定激素分泌是否过高。大腺瘤患者(病变>1厘米)需要评估肿块占位效应，包括垂体功能低下和视野测试，后者被推荐用于肿瘤临近或压迫视交叉的患者。
哪些影像学检查适合评估已知或疑似垂体瘤的患者?
鞍区高分辨率磁共振成像的是可取的，应使用专门的垂体协议。
如何治疗垂体腺瘤?
除泌乳素瘤外，垂体腺瘤的一线治疗通常是经蝶窦手术。泌乳素瘤通常使用多巴胺激动剂治疗，如溴隐亭和卡麦角林，除非有禁忌证。药物治疗可用于许多类型的肿瘤;一些肿瘤，包括无功能的微腺瘤，可以在不治疗的情况下通过连续磁共振成像进行监测。
垂体腺瘤是鞍区最常见的肿瘤，包括自主分泌垂体激素的功能性肿瘤和与激素超量无关的无功能性肿瘤。垂体腺瘤是单克隆肿瘤，定义为大腺瘤(最大直径≧10毫米)或微腺瘤(最大直径<10毫米)。垂体腺瘤存在于大约10%的人在一般人群的影像学研究或尸检。其中约99.9%为微腺瘤。在一般人群中，临床表现明显的垂体腺瘤的发生率约为1 / 1100。其中48%为大腺瘤。大腺瘤可引起肿块占位效应，包括视野缺损、头痛或垂体功能减退。与一般人群相比，垂体腺瘤导致的垂体功能减退患者的全因死亡率大约增加了2倍(绝对比率不详)。垂体激素超量的一些综合征也与高全因死亡率有关。在2008年之前发表的研究中，肢端肥大症与全因死亡率增加2倍相关，但在最近发表的研究或实现疾病生化控制的患者亚组中没有相关。库欣病与全因死亡率增加3倍有关。这篇综述总结了目前关于垂体腺瘤的诊断和治疗的证据。
方法
我们在PubMed检索了2010年1月1日至2022年12月1日期间发表的关于垂体腺瘤的流行病学、诊断、管理和预后的研究。共检索到9233篇文献。人工检索选定文章的参考文献列表以查找其他相关出版物。9233篇文章中共纳入78篇文献，包括11项临床试验、20项荟萃分析、25项观察性研究、13项综述和9项指南或共识声明。
流行病学
未被临床确认的垂体腺瘤通常在尸检研究中得到确认。根据21 604例解剖资料，大约10%的垂体腺含有垂体腺瘤。其中约99.9%为微腺瘤。在尸检中发现的意外偶发垂体腺瘤中，大约40%在免疫组织化学上显示有泌乳素免疫反应性(肿瘤泌乳素免疫染色阳性)。来自几个国家(包括几个欧洲国家、加拿大和阿根廷)的基于人群和区域的数据库研究报告称，一般人群中临床明显垂体腺瘤的患病率在1 / 865至1 / 1322之间(表1)。一般人群中临床明显垂体腺瘤的患病率约为1 / 1100。这些数据表明，大多数偶然发现的垂体微腺瘤不会随着时间的推移而生长或引起症状。不产生激素(临床上无功能)的垂体腺瘤约占引起临床注意并引起症状(由于肿块占位效应)的腺瘤的30%，它们起源于约80%的患者的促性腺细胞谱系。泌乳素分泌垂体腺瘤(泌乳素瘤)约占垂体腺瘤的53%，起源于泌乳素细胞系。与男性相比，女性患这些肿瘤的可能性大约是男性的10倍，并且在更年轻的年龄被诊断出来(女性30-37.5岁，男性38.5-47.5岁)。大泌乳素瘤占女性所有泌乳素瘤的9% - 27%，而男性占50% - 75%。分泌生长激素的垂体腺瘤(生长激素瘤)约占垂体腺瘤的12%，起源于生长激素谱系的细胞;70%的生长激素瘤在诊断时为大腺瘤。分泌促肾上腺皮质激素的垂体腺瘤(促肾上腺皮质激素瘤)约占垂体腺瘤的4%，起源于促肾上腺皮质激素细胞谱系。这些肿瘤在女性中比在男性中更为常见(8:1);90%的促肾上腺皮质激素细胞瘤患者有微腺瘤，并表现出皮质醇超量的体征和/或症状。分泌促甲状腺素型垂体腺瘤(促甲状腺素瘤)约占垂体腺瘤的1%，起源于促甲状腺素谱系细胞。75%的肿瘤是大腺瘤。
图1垂体腺瘤分类
A.垂体和鞍区断层解剖。
B.垂体腺瘤的大小、向鞍外的延伸及侵袭邻近结构的特征。
表1。临床明显垂体腺瘤的流行病学。
临床表现
无功能垂体腺瘤患者可出现肿块占位效应症状，包括视野缺损(18%-78%的患者)、头痛(17%-75%的患者)和垂体前叶功能低下(34%-89%的患者)；相反，精氨酸抗利尿激素缺乏症(以前称为尿崩症)[arginine vasopressin deficiency (previously referred to as diabetes insipi- dus)]只存在于浸润性或鞍上病变的患者中。4% - 10%的患者表现为垂体卒中，包括肿瘤出血性梗死，以急性发作的严重头痛、视野缺损和眼肌麻痹为特征。临床上无功能的微腺瘤不太可能引起肿块占位效应，可能由于其他原因在脑成像研究中被发现。
分泌激素的肿瘤患者可能出现肿块占位效应的体征和/或症状和/或激素过量的症状。约93%的泌乳素垂体腺瘤患者会出现月经稀发，其中约85%的患者会出现溢乳。高泌乳素血症的男性通常表现为勃起功能障碍和性欲低下(78%)，男性乳房发育不良和溢乳(11%)。性腺功能低下是高泌乳素血症的结果，可能导致男性和女性不孕。在女性中，高泌乳素血症可能导致黄体期缩短，导致不孕。高泌乳素血症患者骨骼脆弱，骨折发生率增加，很可能是由于高泌乳素血症继发的性腺功能减退。30%的高泌乳素血症患者有形态测量性椎体骨折。
生长激素瘤患者表现为肢端肥大症，其特征是面部和颅骨的改变，如额部隆起、鼻子和嘴唇变大、牙间距增大和下颌前突，以及肢端增大(>95%的患者出现);头痛(60%的患者);关节病，包括早期骨关节炎(70%的患者)、多汗症(65%的患者)和椎骨受压或塌陷(>50%的患者);糖尿病或前驱糖尿病(50%患者);高血压(35%);心肌病导致充血性心力衰竭(高达10%的患者);瓣膜性心脏病(高达30%的患者);睡眠呼吸暂停(65%的患者);腕管综合征(64%);以及高泌乳素血症(30%的患者)[frontal bossing,large nose and lips, increased dental spacing and prognathism, and acral enlargement (present in >95% of patients); headache (60% of patients); arthropathy, consisting of early osteoarthritis (70% of patients), hyperhidrosis (65% of patients), and compressed or collapsed vertebrae (>50% of patients); diabetes or prediabetes (50% of patients); hypertension (35% of patients); cardiomyopathy leading to congestive heart failure (up to 10% of patients);valvular heart disease (up to 30% of patients); sleep apnea (65% of patients); carpal tunnel syndrome (64% of cases); and hyperprolactinemia (30% of patients).]。肢端肥大症患者的癌症发病率可能升高;然而，对此仍然存在争议。一项对9677例患者(23项观察性研究)的荟萃分析报告，与一般人群相比，肢端肥大症患者有结直肠癌(2.6;95% CI, 1.7-4.0)，甲状腺癌(9.2;95% CI, 4.2-19.9)，胃癌(2.0;95% CI, 1.4-2.9)，乳腺癌(1.6;95% CI, 1.1-2.3)和尿路癌(1.5;95% CI, 1.0-2.3)标准化发病率增加(绝对比率无效)。
促肾上腺皮质激素瘤患者表现为库欣病，特征为中枢性肥胖和面部圆润多血症（central adiposity and facial rounding withplethora）(72%-90%的患者)，高血压(60%的患者)，血脂异常(70%的患者)，糖尿病(40%的患者)，性腺功能减退(75%的患者)，近端肌肉无力(60%的患者)，紫纹，骨质疏松症(60%的患者)，和肾脏病(20%-50%的患者)。大约50%的患者出现认知功能障碍和精神症状，如焦虑、抑郁、失眠和精神病;复发性感染、水肿、痤疮、脱发、低钾血症和在儿童中常见的线性生长下降。有多种体征和/或症状的患者，包括肌病、多血症、宽妊娠纹和与年龄不相称的皮肤薄，更容易患库欣病。
促甲状腺素腺瘤患者表现为甲状腺功能亢进(75%)、甲状腺肿(55%)、房颤和/或心力衰竭(保留或减少射血分数)(11%)和视野缺损(25%)。约32%的促甲状腺腺瘤患者可同时分泌泌乳素或生长激素。
评估与诊断
可能患有垂体腺瘤的患者应接受激素检测和专门的垂体成像。所有垂体腺瘤患者(经鞍位影像学检查发现)或有垂体肿瘤内分泌病变症状和体征的患者都应进行垂体激素超量的内分泌检测(表2)。大腺瘤患者和有功能肿瘤症状的患者建议进行垂体功能低下的内分泌检测检查。应首先用促肾上腺素刺激试验评估中枢性肾上腺功能减退(除非怀疑肿瘤急性梗死，在这种情况下，该试验无效)，其次是中枢性甲状腺功能减退(需要测量游离甲状腺素水平，因为促甲状腺素水平通常是正常的)和中枢性性腺功能减退。生长激素缺乏症的评估要推迟到在完成垂体瘤治疗并替代其他内分泌缺乏症后才进行;这可以在没有生长激素替代禁忌证(如癌症)的患者亚组中进行，并涉及生长激素刺激试验，因为正常的胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平不能排除生长激素缺乏症。垂体磁共振成像(MRI)检查协议可以描述鞍区肿块的大小和成像特征。计算机断层扫描可用于有MRI禁忌证患者。鞍外病变和鞍外侧病变可以用Hardy-Wilson和Knosp分类来描述。垂体腺瘤的简单分类如图1所示。Hardy-Wilson分类法根据鞍上/鞍外延伸的范围来确定垂体腺瘤的特征，而Knosp分类法以存在海绵窦侵袭为特征。
表2。已知或疑似垂体腺瘤患者垂体激素超量的诊断评估。
泌乳素瘤
应测定血清泌乳素以评估是否有泌乳素瘤。这些肿瘤分泌的泌乳素与其大小成正比。约99%血清泌乳素水平大于250 μg/L的患者患有泌乳素瘤。其他导致血清泌乳素水平升高(250 μg/L)的原因包括抗精神病药物如利培酮或氟哌啶醇、三环抗抑郁药、阿片类药物、甲氧氯普胺、妊娠、原发性甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、肾衰竭和肝硬化（risperidone or haloperidol, tricyclic antidepressants, opioids, metoclopramide, pregnancy, primary hypothyroidism, polycystic ovarysyndrome, kidney failure, and cirrhosis.）。为了确定高泌乳素血症是由某种药物引起的，如果安全的话，可以停药3 - 4天，并重新测量泌乳素。随后的血清泌乳素正常化证实了药物性高泌乳素血症的诊断。如果药物不能与抗精神病药或抗抑郁药一起使用，则建议进行垂体显像。
另外，泌乳素水平可能由于“垂体柄效应”而升高。泌乳素的分泌通常被下丘脑多巴胺抑制。压迫垂体柄的无功能大腺瘤患者可能由于经垂体柄的多巴胺流出被破坏而发生高泌乳素血症(垂体柄效应)。垂体柄效应患者血清泌乳素普遍低于150 μg/L。
肢端肥大症
测定血清IGF-1以检测生长激素超量。由于生长激素的半衰期短，生长激素的分泌具有脉动性，因此血清中生长激素水平的测定通常具有有限的诊断价值。使用准确的、年龄校正的参考范围对测试解释很重要。血清IGF-1水平高于相应年龄校正参考范围的上限，对肢端肥大症有90%至95%的敏感性和90%至95%的特异性，但12至18岁的患者和孕妇除外。在这些患者中，正常的生理机能可能导致IGF-1升高。应对血清IGF-1水平的升高处于临界状态，即高于正常范围上限的1.1 - 1.5倍，作重复检查，并在口服葡萄糖耐量试验中通过证明血清生长激素水平缺乏抑制来确诊口服葡萄糖耐量试验后生长激素低于0.4 μg/L缺乏抑制，使用超灵敏生长激素测定，其敏感性为85%至90%，特异性超过95% 。30%至40%的肢端肥大症患者存在由于泌乳素协同分泌或垂体柄效应而引起的高泌乳素血症。
库欣病
深夜唾液皮质醇、24小时尿游离皮质醇和1毫克地塞米松抑制试验可确定存在高皮质醇血症。采集唾液标本时，要求患者使用含棉签的清洁采集管，于晚上11点采集唾液标本，同时避免外用糖皮质激素制剂污染。为了进行1毫克地塞米松抑制试验，患者被要求在晚上11点服用地塞米松，并在早上8点进行皮质醇和地塞米松水平的血液检测。应排除外源性糖皮质激素的使用，并应至少进行2次深夜唾液皮质醇试验或24小时尿液游离皮质醇试验。库欣病的夜间唾液皮质醇试验结果升高敏感性为95.8%，特异性为93.4%，尿游离皮质醇试验结果升高敏感性为94%，特异性为93%，地塞米松抑制试验中皮质醇阈值1.8 μg/dL或更高时敏感性为98.6%，特异性为90.6%。患有抑郁症或酒精使用障碍的患者可能有异常的测试结果，可能需要额外的评估和重复测试。一旦确诊为高促肾上腺皮质激素血症，应在早晨标本中检测血浆促肾上腺皮质激素水平，以区分库欣综合征的促肾上腺皮质激素依赖病因(垂体或异位分泌促肾上腺皮质激素肿瘤)和不依赖促肾上腺皮质激素的病因(肾上腺病变)。血浆促肾上腺皮质激素水平升高或异常正常的高皮质醇血症患者可能患有库欣病(敏感性，85%;特异性为90%-94%)，但应考虑异位垂体前叶肿瘤分泌的促肾上腺皮质激素。促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征(高皮质醇血症，不考虑病因)和明确定义的鞍区肿块直径超过6mm的患者为库欣病(分泌促肾上腺皮质激素的垂体肿瘤)，其特异性接近100%。双侧下岩窦采血，包括经股穿刺岩下窦和同时从岩下窦和外周循环抽取血液进行促肾上腺皮质激素测定，可以区分库欣病和异位分泌促肾上腺皮质激素，适用于较小鞍区肿块的患者。
中枢性甲状腺机能亢进(促甲状腺素瘤)
中枢性甲状腺功能亢进是指垂体肿瘤后继发于促甲状腺素的促甲状腺激素分泌过多，其特征是游离甲状腺素水平升高，促甲状腺素水平升高或不正常。检测伪影（artifacts），包括嗜异性抗体（heterophilic antibodies, ），应被认为是虚假检测结果的可能来源，包括虚假升高的促甲状腺激素或游离甲状腺素水平。血清游离甲状腺素升高伴存在高促甲状腺素水平或正常促甲状腺素水平，对甲状腺瘤几乎100%敏感。然而，这些生化异常也发生在继发于甲状腺激素受体β亚基失活的遗传变异的，对甲状腺激素抵抗性患者中，而这就限制了诊断的特异性。在这些患者中，垂体促甲状腺激素对循环甲状腺激素(甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸)水平的反馈有抵抗性。因此，尽管游离甲状腺素水平高，促甲状腺素水平不受抑制(正常或轻微升高)，与分泌促甲状腺素腺瘤的实验室检测模式一致。额外的检测，包括甲状腺激素受体的突变分析(敏感性85%)，对于区分垂体微腺瘤患者的中枢性甲状腺功能亢进和甲状腺激素抵抗是必要的。
治疗
垂体手术
除泌乳素瘤外，经蝶窦垂体手术(TSS)是所有需要治疗的垂体腺瘤的一线治疗方法，泌乳素瘤一般采用药物治疗。库欣病或肢端肥大症患者需要手术治疗。一些小而无功能的肿瘤，由于离视交叉较远而不降低视力，且肿瘤大小稳定，可以MRI随访。在TSS中，经验丰富的神经外科医生通常在耳鼻喉科医生的协助下，通常通过其中一个鼻孔(尽管一些外科医生使用唇下或后鼻咽入路)进入蝶窦，并在鞍底钻一个洞以暴露鞍区。这使外科医生能够使用内镜或手术显微镜观察鞍区。不太常见的是，需要开颅手术来切除大的、侵袭性的和/或进袭性的肿瘤。
无功能垂体腺瘤
无功能垂体腺瘤患者如有肿块占位效应(前叶垂体功能低下、视力丧失或卒中)、肿瘤直径大于10mm、压迫视交叉(视神经交叉处)或视神经或肿瘤生长(如果最初无症状)，应转行手术治疗。术后，约70%90%的患者视力改善，约30% - 40%的患者术前激素缺乏恢复。术后，5% - 15%的患者可能出现新的内分泌缺陷。尿崩症发生在18%至30%的患者中，但90%的患者在数周内消退。脑脊液漏、出血和脑膜炎分别发生在高达1%的患者中。
泌乳素瘤
无法接受药物治疗或对药物治疗无反应的泌乳素瘤患者是TSS的候选者。在一项对3152例泌乳素瘤患者进行平均4.9年随访的30项观察性研究的荟萃分析中，TSS与69%的泌乳素水平正常化相关。在另一项对35项观察性研究的荟萃分析中，包括3335例因泌乳素瘤接受TSS治疗的患者，大腺瘤患者泌乳素水平的正常化低于微腺瘤患者(合并缓解率，47.1% vs 76.4%;优势比0.20;95% CI, 0.16-0.24)，术后早期和随访1年(优势比，0.11;95% CI, 0.053-0.22)(没有绝对比率)。当有经验丰富的神经外科医生并且肿瘤位置可以完全切除时，对于微泌乳素瘤患者，TSS是医学治疗的一线选择。
图2。45岁男性泌乳素瘤患者卡麦角林治疗前后的冠状位T1加权增强图像。患者就诊时泌乳素水平4520 μg/L(参考范围0 - 23 μg/L)。患者表现为双颞侧视力减退和性腺功能减退。图片分别为卡麦角林治疗(1.0 mg/周)前(图A)和治疗2年后(图B)，结果显示泌乳素恢复正常，肿瘤几乎完全缩小(箭头)，症状得到缓解。
肢端肥大症
垂体手术是肢端肥大症患者的一线治疗方法。在一项针对1105例肢端肥大症患者的13项观察性研究的荟萃分析中，TSS与54.8% (95% CI, 44.4%-65.2%)患者生长激素和IGF-1水平升高正常化相关，其中包括77.9% (95% CI, 68.1%-87.6%)的微腺瘤患者和52.7% (95% CI, 41.0%-64.4%)的大腺瘤患者。虽然不是标准治疗，但术前使用生长抑素受体配体进行药物治疗，如奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽，可能会改善IGF-1的非甲基化(相对风险，2.47;95% CI, 1.66-3.77)，基于一项包含261例患者的4项随机临床试验的荟萃分析，显示生长抑素受体配体与术前接受生长抑素受体配体治疗的患者IGF-1达到正常水平的比率较高相关。
库欣病
垂体手术是库欣病患者的一线治疗方法。一项包含5664例患者的68项观察性研究的荟萃分析报告称，80% (95% CI, 77%-82%)的患者术后内分泌缓解，18% (95% CI, 14%-22%)的患者术后复发微腺瘤患者的缓解比大腺瘤患者更常见(83% vs 68%;P<0. 01)。在复发患者中，58% (95% CI, 50%-66%)的患者重复手术与内分泌缓解相关，其中28% (95% CI, 16%- 42%)的患者复发。只有当库欣病在垂体手术后复发或持续存在时，尤其是有严重肌病、败血症或精神病的患者，这些患者对类固醇生成抑制剂、中枢作用药物或糖皮质激素受体拮抗剂的药物治疗难以耐受时，才推荐行双侧肾上腺切除术。然而，双侧肾上腺切除术导致不可逆的Addison病，并与Nelson综合征(以促肾上腺皮质激素腺瘤的生长和促肾上腺皮质激素水平的进行性升高为特征)同促肾上腺皮质激素腺瘤进展相关，分别发生在大约25%和50%的患者中。
中枢性甲状腺机能亢进(促甲状腺素瘤)
在这些患者中，TSS与70%的患者的内分泌缓解(定义为促甲状腺激素和游离甲状腺素正常化)同大约65%的患者的全切除(基于术后MRI的完全肿瘤切除)相关。
药物治疗
表3。泌乳素瘤、肢端肥大症和库欣病的药物治疗。
泌乳素瘤
多巴胺激动剂治疗是泌乳素瘤患者和有症状的特发性高泌乳素血症(无明显原因的高泌乳素血症)患者、大腺瘤患者或正在考虑怀孕的患者的一线治疗。溴隐亭(口服2.5-10毫克/天)和卡麦角林(口服0.5-2.0毫克/周)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗高泌乳素血症和泌乳素瘤。这些药物激活垂体泌乳素细胞上的D2多巴胺受体，降低血清泌乳素，缩小腺瘤(图2)。在一项包含2910例患者的186项研究(包括8项随机临床试验、21项非随机对照研究和157项观察性研究)的荟萃分析中，多巴胺激动剂治疗比安慰剂降低血清泌乳素(加权平均差为- 45 μg/L;95% CI，−77 ~−11 μg/L)和持续性高泌乳素血症的可能性(相对危险度，0.90;95% CI, 0.81- 0.99)(绝对比率不可得)。在同一荟萃分析中，与溴隐亭相比，卡麦角林与持续性高泌乳素血症(相对风险，2.88;95% CI, 2.20-3.74)，少经(相对危险度，1.85;95% CI, 1.40-2.36)和溢乳(相对危险度，3.41;95% CI, 1.90- 5.84)(绝对比率不详)的较低可能性相关。根据6272例妊娠的数据，溴隐亭在孕前使用是安全的;然而，关于卡麦角林安全性的可用数据较少(1061例妊娠)，但妊娠期间使用卡麦角林的孕妇或后代的不良事件发生率并不高。在怀孕期间，约30.5% (95% CI, 22.4%-39.7%)的大泌乳素瘤患者出现与泌乳素瘤生长并伴有相关症状，包括视力下降和头痛的发生率为15.2% (95% CI, 6.3%- 28.9%)。与溴隐亭相比，卡麦角林的半衰期较长(65小时vs 12小时)，因此停药后在血液循环中停留的时间更长。微泌乳素瘤患者在怀孕后应停用这些药物。大泌乳素瘤患者应在怀孕前进行药物或手术治疗以减小肿瘤大小。对于大泌乳瘤患者，肿瘤可能在怀孕期间扩大，个体化治疗是合适的;肿瘤靠近视交叉的患者，妊娠期间应继续使用多巴胺激动剂。大泌乳素瘤患者需要定期的神经眼科检查，包括孕期的视野检查，以检测临床相关的肿瘤生长。
对于经药物治疗后腺瘤未完全消退的患者，多巴胺激动剂治疗应无限期继续。在治疗至少2年后达到正常泌乳素血症和肿瘤完全消退的患者，可以尝试停用多巴胺激动剂。在最近的一项55项研究(随机临床试验或观察性研究)的荟萃分析中，在停止多巴胺激动剂治疗后，3564名患者中有34% (95% CI, 26%-46%)在停药后血清泌乳素长期维持正常微乳腺瘤的大小在绝经后可能减小。
大约2.5% - 29%的接受卡麦角林治疗的患者和15.3% - 70%的接受溴隐亭治疗的患者出现不良反应。卡麦角林治疗的患者中分别有18%、18%和9%发生恶心、体位性低血压和头痛，溴隐亭治疗的患者中分别有44%、21%和27%发生恶心、体位性低血压和头痛。据报道，8%至25%服用多巴胺激动剂的患者出现冲动控制障碍，包括性欲亢进、病理性赌博和病理性购物。有冲动控制障碍或精神病病史的患者应避免使用多巴胺激动剂。月经稀发和患微泌乳素瘤不适合多巴胺激动剂治疗的妇女可以联合口服避孕药治疗。
肢端肥大症
对于肢端肥大症患者，对于垂体手术后疾病持续或复发的患者，通常保留药物治疗(表3)生长抑素受体配体，如奥曲肽长效释放、兰瑞肽（lanreotide depot）、口服奥曲肽、帕瑞肽长效释放和培维索孟（pegvisomant）(生长激素受体拮抗剂)已被FDA批准用于TSS后仍有活动性肢端肥大症的患者。卡麦角林也可用于此适应证，但未获FDA批准。在一项包含4523例患者(90项研究，包括随机临床试验和观察性研究)的网络荟萃分析中，培维索孟和帕瑞肽治疗作为最有效的单一治疗的可能性最高(分别为33%和34%)。然而，约57%至74%的患者接受帕瑞肽治疗后出现高血糖，而奥曲肽治疗后出现高血糖的比例为22%，并且培维索孟治疗不会导致肿瘤大小的减小(表3)。通常情况下，首先开具生长抑素受体配体(奥曲肽或兰瑞肽)或卡麦角林。联合治疗(生长抑素受体配体加卡麦角林，生长抑素受体配体加培维索孟，或卡麦角林加培维索孟)是对单药疗效不相当的患者的合理治疗。应对与肢端肥大症相关的合并症，如高血压、心肌病、糖尿病、睡眠呼吸暂停和骨关节病予以治疗。
库欣病
对于垂体手术后伴有持续性或复发性疾病的库欣病患者，或皮质醇水平特别高且预计手术前会延迟的患者，药物治疗是二线治疗(表3)。在这些患者中，药物治疗通常与鞍区放射治疗相结合，目的是降低皮质醇水平，直到放射治疗获益。控制高皮质醇症的药物包括甾体生成抑制剂(酮康唑、左酮康唑、甲吡酮、奥西卓司他、米托坦、依托咪酯[ketoconazole,levoketoconazole, metyrapone, osilodrostat, mitotane, etomidate])、作用于脑垂体的药物(卡麦角林、帕瑞肽和帕瑞肽长效释放剂)和糖皮质激素受体拮抗剂(米非司酮)。左酮康唑、奥西卓司他、帕瑞肽和米非司酮被FDA批准用于控制高皮质醇血症;相比之下，酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯和卡麦角林未被FDA批准用于控制高皮质醇血症，但在说明书外使用。在一项包含1520例患者的35项研究(包括队列研究或随机和非随机对照临床试验)的荟萃分析中，35.7% (95% CI, 24.6%-47.6%)的患者服用卡麦角林，49.0% (95% CI, 42.0%-56.0%)的患者服用酮康唑，60% (95% CI, 31.3%-83.2%)的患者服用甲吡酮，81.8% (95% CI, 75.4%- 87.6%)的患者服用米托坦，41.1% (95% CI, 32.7%-49.8%)的患者接受帕瑞肽，65.7% (95% CI, 46.9%-82.4%)的患者接受联合治疗。这些药物可引起肾上腺功能减退，需要仔细监测。应对与库欣病相关的合并症予以治疗。
中枢性甲状腺机能亢进(促甲状腺素瘤)
生长抑素受体配体的药物治疗(奥曲肽长效释放剂，兰瑞肽预充式注射剂)推荐用于促甲状腺腺瘤术后伴有持续性甲状腺功能亢进或残留腺瘤的患者。在促甲状腺素瘤患者中，生长抑素受体配体治疗使80% - 90%的患者的促甲状腺激素恢复正常，约42%的患者肿瘤缩小。
放射治疗
放射治疗是通过向垂体肿瘤输送光子或质子来实施的，对于远离视交叉的较小肿瘤，可以以单次分割进行放射治疗(放射外科)。放射治疗是术后复发垂体腺瘤(包括无功能垂体腺瘤)患者的二线或三线治疗。放射治疗可在手术和药物治疗后用于生长激素细胞瘤、泌乳素细胞瘤或促甲状腺激素细胞瘤患者。在库欣病患者中，放射治疗可被用于接受药物治疗以实现生化控制的患者。放射治疗在95%以上的临床无功能腺瘤患者中阻止了肿瘤生长。在一项包含1335例患者的45项回顾性研究的荟萃分析中，报告了肿瘤控制、内分泌缓解率和新的垂体功能低下发生率，肢端肥大症患者的分别为97% (95% CI, 96%-98%)、44% (95% CI, 35%-53%)和17% (95% CI, 13%-23%);库欣病患者的分别为92% (95% CI, 87%-95%)、48% (95% CI, 35%-61%)和21% (95% CI, 13%-31%);而在泌乳素瘤患者中，分别为93% (95% CI, 90%-95%)、28% (95% CI, 19%-39%)和12% (95% CI, 6%-24%)。放射治疗后，建议对垂体功能进行明确监测，以发现前垂体功能减退，在放射治疗5年内，约有50%的患者发生垂体功能减退。
预后
在偶然发现的垂体腺瘤中，大腺瘤比小腺瘤更有可能在随访期间扩大(发病率，12.5 [95% CI, 7.9-17.2] / 100人年vs 3.3 [95% CI, 2.1-4.5] / 100人年；P = 0.01)虽然这些发现可能支持定期对大腺瘤进行影像学检查以监测其生长，但没有随机临床试验证明影像学监测能改善预后或确定患者连续影像学检查的最佳频率。偶然发现的微腺瘤需要较少的监测；然而，没有随机临床试验来解决这个问题。在怀孕期间，大约30.5% (95% CI, 22.4%- 39.7%)的大泌乳素瘤患者会出现泌乳素瘤生长，并伴有头痛或外周视力丧失的相关症状，而小泌乳素瘤患者的这一比例为15.2% (95% CI, 6.3%-28.9%)。怀孕前，对大泌乳腺瘤应进行药物或手术治疗以减小肿瘤大小。巨泌乳素瘤患者在怀孕期间需要定期进行神经眼科检查，包括视野检查，以便发现与临床相关的肿瘤生长情况。手术切除后垂体腺瘤复发率为5% ~ 15%，与其他功能肿瘤相比，泌乳素瘤更常见(P<0.001)。在接受治疗的肢端肥大症患者中，血清IGF-1水平达到正常水平的患者的全因死亡率并不高于普通人群。长期缓解的库欣病患者(定义为没有高皮质醇亢进)有几种事件的风险持续升高，包括卒中(标准化发病率，3.1;95% CI, 1.8-4.9)，静脉血栓栓塞(标准化发生率，4.9;95% CI, 2.6- 8.4)和脓毒症(标准化发生率，6.0;95% CI, 3.1- 10.6)，与普通人群相比，全因死亡率增加(标准化死亡率，1.61;95% ci, 1.23- 2.12;P =0.001)以及心血管死亡率增加(标准化死亡率，2.72;95%CI, 1.88-3.95;P<0.001) (绝对比率不可得)。
局限性
这篇综述有几个局限性。首先，一些相关的研究可能被遗漏了。其次，未对纳入研究的质量进行评估。第三，几个相关的主题没有被讨论，包括垂体腺瘤患者的遗传肿瘤综合征，局部进袭性垂体肿瘤或垂体癌的管理，这些肿瘤接受标准治疗或研究性治疗，属于是难治性的。第四，一些关于治疗的数据来自观察性研究。
结论
有临床表现的垂体腺瘤发病率约为1 / 1100，较大的肿瘤可合并激素超量综合征、肿块占位效应引起的视野缺损和垂体功能减退。泌乳素瘤的一线治疗包括溴隐亭或卡麦角林，TSS是其他需要治疗的垂体腺瘤的一线治疗。
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