【文献快递】替莫唑胺治疗垂体癌

《Endocrine》杂志 2019年7月2日在线发表以色列Aharon-Hananel G, Percik R, Badarna M, 等撰写的《采用替莫唑胺治疗垂体癌患者可减低全因死亡率Lower all-cause mortality rates in patients harboring pituitary carcinoma following the introduction of temozolomide.》.( doi: 10.1007/s12020-019-01996-9) 。

作者研究采用替莫唑胺(TMZ)治疗垂体癌(PC)，与进袭性垂体腺瘤(APA)相比，对患者生存的影响。作者回顾性分析在1973年至2015年间监测到的流行病学和最终结果数据库(Surveillance Epidemiology and End-Results database，SEER)，包括诊断为垂体癌（PC）或进袭性垂体腺瘤（APA）的患者。采用年龄校正（Age-adjusted）的Kaplan-Meier分析，比较2006年采用替莫唑胺（TMZ)治疗）以前(“第1时期[period 1]”)和以后(“第2时期[period 2]”)的垂体癌（PC）或进袭性垂体腺瘤（APA）患者的全因死亡率(all-cause mortality，ACM)。作者发现:107例患者中，18例(16.8%)存在垂体癌（PC）。不同性别、不同民族、不同年龄层的人群中，垂体癌（PC）或进袭性垂体腺瘤（APA）患病率相当。患有垂体肿瘤(垂体癌或进袭性垂体腺瘤)患者，在上述两个时期的全因死亡率（ACM）和疾病特异性死亡率（disease-specific mortality）的风险相当。然而，在患有垂体癌（PC）的患者中，第2时期的全因死亡率（ACM）的风险明显低于第1时期的(p = 0.021)，与进袭性垂体腺瘤（APA）患者的全因死亡率（ACM）风险相当(p = 0.48)。作者认为，在这个基于癌症数据库的大型分析中，观察到在采用替莫唑胺（TMZ）治疗后的几年里，患有垂体癌（PC）的患者的总体生存率有所提高。

垂体癌(PC)是一种罕见的肿瘤，根据颅脑脊髓或全身性转移来定义，约占所有垂体肿瘤的0.12%。垂体癌通常由直径≥1cm的大腺瘤演变而来，最常见的是由促肾上腺皮质激素细胞肿瘤和泌乳素细胞瘤，少数情况下由无功能性肿瘤，产生。患者通常在四十到六十岁时出现垂体癌，在性别优势方面的资料具有不确定性。

垂体癌患者的预后较差，据估计总生存期为1-3年。在一个有15例垂体癌（PC）患者的研究系列中，12例(80%)例患者在垂体癌确诊后7天至8年死于转移性疾病;其中，有8例(66%)在确诊后1年内死亡，只有20%的诊断后9-18个月的患者，在最后的随访中尚存活。最近，有人建议提出进袭性（aggressive）垂体肿瘤的概念，定义是指迅速生长、多次复发、对标准化治疗方法有耐药抵抗性的侵袭性（invasive）肿瘤，在组织学和临床治疗上类似于垂体癌。

在采用替莫唑胺(TMZ)治疗之前，垂体癌(PC）的标准化治疗方法包括手术、放射治疗、化疗、以及对分泌泌乳素的垂体癌使用多巴胺激动剂治疗。替莫唑胺（TMZ）是一种在1999年获美国食品和药品管理局(FDA)批准的烷基化化疗制剂（alkylating agent chemotherapy），最初用于治疗间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。然而，它以“未被临床试验证实的药品说明书适应证以外（off - label）”应用于垂体癌（PC）患者的治疗。2006年发表替莫唑胺（TMZ）治疗一例垂体癌PC患者长期疗效的第一篇报道，从而为其他对替莫唑胺（TMZ）有阳性应反应的报道开辟了道路，治疗的结果从稳定疾病到出现完全性的应答反应。最近一份关于进袭性垂体肿瘤患者的治疗及随访显示对替莫唑胺（TMZ）有应答反应的患者有生存率的提高。目前，按照欧洲内分泌学会指南，替莫唑胺（TMZ）被认为是进袭性垂体肿瘤的一线化疗。

在目前的分析中，作者旨在基于大型人口研究数据库，评估采用替莫唑胺（TMZ）对垂体癌（PC）和进袭性垂体腺瘤(APA)患者的生存率的影响。

材料和方法

这是基于国家癌症研究所的监测流行病学和最终结果计划(SEER)的回顾性分析。SEER数据库从美国以人口为基础的癌症登记中收集并发表癌症发病率和生存率数据。这些登记机构定期收集病人的人口统计数据、肿瘤原发部位，肿瘤形态，诊断的阶段、治疗的第一个疗程，以及生命状况(生存)的随访]。应用第十八次更新(2017年11月)SEER数据库，包括在1973年和2015年之间确诊的所有患者。使用SEER*Stat软件版本8.3.5进行数据合并和处理。入选标准为原发性垂体肿瘤(ICD-O-3编码C75.1，和ICD-0-3/WHO2008年code III (e.1)，分类为恶性，根据组织学(8270、8271,8272和8280)，以及记录到的诊断时的年龄。在这些病人中，只有有记录的转移瘤和已知组织学的垂体肿瘤的分类中有垂体癌，而垂体肿瘤患者，或是局部的或具有区域性扩展而无远处的转移瘤分类为进袭性垂体腺瘤（APA）。原始数据库中25例患者的组织学诊断缺失。然而，在没有远处转移的情况下，我们将它们定义为进袭性垂体腺瘤（APA）而不是垂体癌（PC）(图1)。

根据SEER数据库中报道的5岁年龄的分层，患者按诊断时的年龄等分为三组:≤49岁，50-64岁，≥65岁。患者被分为白种人、非洲裔美国人和其他种族或未知种族，根据SEER分类确定肿瘤范围(局部、区域和远处转移)。

目前分析中共纳入107名患者入选，其中49例(46%)是女性。垂体癌（PC）和进袭性垂体腺瘤（APA）的患病率在两性性别间具有可比性[9/18 (50%)女性垂体癌患者相比 40/89(45%)女性进袭性垂体腺瘤（APA）患者, p = 0.8]。72例(72/107,67%)患者为白人，27例(25%)为非洲裔美国人，8例(7%)为其他种族或未知种族的。诊断时最小的年龄分层为1-4岁，最大的年龄分层≥85岁。比较三个年龄段的垂体癌（PC）和进袭性垂体腺瘤（APA）的患病率。所有诊断为垂体癌（PC）的患者都有组织学证实，根据定义，64/89(72%)的患者诊断为进袭性垂体腺瘤（APA）,剩下的25/89(28%)的进袭性垂体腺瘤（APA）患者是根据放射学诊断的。病人的特点详见表1。

垂体癌(PC）与进袭性垂体腺瘤（APAs）的流行趋势

垂体癌(PC)和进袭性垂体腺瘤（APA）的患病率在两个时期(p = 0.6)、两性间(p = 0.4)和年龄分层（p = 0.9）比较。表2中详细列出患有垂体癌(PC)和进袭性垂体腺瘤（APA）患者的特征性比较。

患有垂体肿瘤(垂体癌和进袭性垂体腺瘤)的患者有在两个时期之间有可比较的全因死亡率（ACM）风险和疾病特异性死亡率(p = 0.3和p = 0.7，图2a, b)。但是，患有垂体癌（PC）的患者中，因死亡率（ACM）风险在第2时期明显低于第1时期(p = 0.021，图3)，与2006年以后确诊为进袭性垂体腺瘤（APA）患者的全因死亡率（ACM）的风险相当(p = 0.48，图4)

讨论

在目前的分析中，我们基于SEER数据库，比较患有垂体癌（PC）/进袭性垂体腺瘤（APA）死亡率风险，且在1975-2015年期间的风险动态。纳入分析的这段时期分为两部分:1975年至2006年，首次报道替莫唑胺（TMZ）在垂体癌（PC）中的治疗，以及从2006年开始。我们发现第2时期的相比第1时期的，垂体癌(PC)患者的全因死亡率(ACM)的风险降低。

此外，与第1时期诊断为进袭性垂体腺瘤（APA）患者相比，垂体癌(PC)患者的全因死亡率(ACM)患者的风险增加，在第2时期，在采用替莫唑胺治疗这些病人后，有显著下降。

我们进行当前的分析，以评估替莫唑胺(TMZ)对垂体癌（PC）患者生存的影响。然而,改善任何疾病患者的生存，以及特别是那些患有垂体癌(PC）的，可能来自于诊断模式的改进，(导致较小的原发肿瘤能在早期得到诊断，危险性的转移较少)，或改进的替莫唑胺以外的治疗选项。然而，我们报告在2006年或2006年后的死亡率死亡率风险相比2006年前有显著的下降，而2006年之后，垂体癌的全因死亡率（ACM）风险相比进袭性垂体腺瘤（APA）有相反的趋势。因此，我们的结论是采用替莫唑胺（TMZ）作为一种治疗垂体癌的有效化疗药物，改变了这些患者的治疗模式和他们的生存。

而且，2006年后,相比进袭性垂体腺瘤患者，垂体癌(PC)患者死亡率下降的相反趋势提示替莫唑胺治疗不仅应在垂体癌（PC）患者中而且也应在患有进袭性垂体腺瘤（APA）的患者中开展。这个假设得到最近的报告显示垂体癌和进袭性垂体肿瘤在组织学和临床上的相似性的支持。

垂体癌（PC）的治疗方案可分为两组:以控制生化分泌为主要目的的制剂，如分泌泌乳素的多巴胺激动剂，和旨在减少增殖或诱导肿瘤凋亡的药物。直到采用替莫唑胺，许多单一药物和联合化疗方案得到研究，其中包括烷基化制剂，蒽环类药物，抗代谢物，和肾上腺皮质抑制剂。然而，在可得到的有限的文献中，没有采用随机对照试验，一般疗效较低，总体预后较差。

替莫唑胺（TMZ）是一种烷基化剂和口服达卡巴嗪（dacarbazine）衍生物。它的作用是通过鸟嘌呤O6位置的甲基化，导致DNA错配，最终细胞凋亡。提示O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)蛋白表达量较低，涉及DNA修复，可能是一个潜在的对替莫唑胺（TMZ） 反应差预测因子。

替莫唑胺（TMZ）最初被批准用于治疗多形性胶质母细胞瘤，自2006年以来作为“说明书以外的适应证（off-label）”治疗垂体癌患者。有几项优势,使该药物成为治疗垂体癌的良好候选药物；口服制剂，跨越血脑屏障，显示出有利的副作用情况，并在其他神经内分泌肿瘤被证明具有良好的疗效。根据体外研究它也被建议作为放射增敏剂。

一些小的研究系列和较大型的研究报告替莫唑胺（TMZ）治疗后的不同反应率，患者肿瘤缩小率在40- 75%之间。最近，发表了一项包括166例患有垂体癌和其他局部浸润性垂体肿瘤患者的大型研究。这项调查研究使用替莫唑胺（TMZ）(大多数情况下)作为单药治疗，或与其他化疗或与放疗联合的结果。当作为一线单药治疗时，19%的患者有替莫唑胺（TMZ）诱导的生化完全反应，34%有部分反应，27%反应稳定，21%的患者没有反应且疾病进展。替莫唑胺（TMZ）的总体放射反应率为37%。同步的替莫唑胺（TMZ）和放射治疗，与替莫唑胺单药治疗相比，玉反应率提高有关。71%的接受替莫唑胺(TMZ)治疗同步接受放疗的患者，观察到有完整的或部分的反应；相比之下，接受替莫唑胺（TMZ）单药治疗的患者人中只有34%。至于死亡率，整个队列中位病程从初步诊断为垂体肿瘤到死亡为11年(范围1-31年)。我们的人口基于数据库分析表明，自从采用替莫唑胺（TMZ）后，那些患者在生存方面的改善，且得到McCormack等报告的结果的支持，在他们的研究中，清楚地显示出垂体癌患者全因死亡率（ACM）的获益。这可能是指将替莫唑胺TMZ作为单药治疗，或通过与其他治疗模式相结合的协同作用。

目前的研究有几个局限性。首先，这是项回顾性分析。其次，我们在数据库中缺乏实际的治疗方案，并根据替莫唑胺（TMZ）获得FDA批准的时间和成功治疗垂体癌的第一份报告推断出治疗的主要变化是采用替莫唑胺治疗。第三，在我们的研究队列中报告到SEER数据库的垂体肿瘤对更具进袭性的肿瘤、解释的垂体腺瘤数量少，且垂体癌的发病率较高，可能存在偏倚。第四，进袭性垂体腺瘤（APA）的标记是基于缺乏转移的组织学证据，这可能导致进袭性垂体腺瘤（APA）与垂体癌（PC）的比较不准确。最后，样本量很小，因此只进行了单变量分析。尽管如此，我们通过年龄分层还是根据诊断时的年龄进行校正。

总之，在本回顾性SEER数据库的基础上的分析表明，我们报告在2006年采用替莫唑胺（TMZ）作为一种潜在的垂体癌治疗后患垂体癌（PC）的患者的全因死亡率(ACM)风险明显降低。我们提出基于在目前的分析中累积的数据和有利的结果，替莫唑胺（TMZ）也应该研究作为一种治疗进袭性垂体腺瘤的方案。

未来需要更大规模的研究来验证我们的结果。此外，我们应该更准确地描述把替莫唑胺（TMZ）作为单药治疗的获益，相比与其他模式联合治疗，以评估其潜在的协同效应。