立体定向放射外科治疗是一种有效的治疗多发性脑转移瘤患者的方法。三十年来越来越强有力的科学研究表明立体定向放射外科（SRS）取代全脑放疗(WBRT)能改善预后结果并降低毒性副反应。临床医生的专家观点的调查报告颅内肿瘤的总体积而不是脑转移瘤的数目与预后有关。作为一个结果,越来越多的治疗和转诊医生已将本能地反应应用全脑放疗（WBRT）替换为应用立体定向放射外科（SRS）治疗，除非病人有粟粒样的病灶(milliary disease)或癌性脑膜炎(carcinomatous meningitis)。在当前免疫治疗和靶向治疗的时代,在大多数学术医疗中心，随着全身系统性疾病生存率的潜在增加，10处或以上的肿瘤常规仅用立体定向放射外科（SRS）治疗。在单次立体定向放射外科（SRS）治疗过程中，即使有≥10个转移瘤我们常规治疗的患者的累积肿瘤体积的为25 cm3。
对任何患有不治之症的病人的治疗应该把重点放在最大限度地提高生存质量(QoL)和总体生存期。进行立体定向放射外科治疗(SRS)而不进行全脑放疗疗(WBRT)现在是对新诊断或复发的脑转移瘤(BM)病人的一个标准化治疗，且更有利于全身性疾病的预后。这项建议获得包括ASTRO（美国放射治疗及肿瘤学会），国家癌症综合协作网(NCCN)和欧洲神经肿瘤协会 (EANO)等多个专家小组的支持。几项随机性研究一致表明，切除手术后和立体定向放射外科（SRS）治疗后省略全脑放疗（WBRT）与生存或功能差无相关性。虽然增加全脑放疗（WBRT）会改善局部颅内疾病的控制，对大多数病人来说，临床获益具有不确定性，生存取决于颅外疾病的控制。反射性使用全脑放疗（WBRT）,因为早期和晚期的脑部毒性反应，对生存质量（QoL）和神经认知功能(NCF)有负面影响，。尽管增加了对放射影像学监测的需要并在复发时使用抢救性治疗（salvage therapy），有很多研究已得出结论，与立体定向放射外科（SRS） 联合全脑放疗（WBRT）治疗相比，单纯立体定向放射外科（SRS）治疗就能提供具有成本效益的治疗。我们使用伽玛刀®立体定向放射外科治疗常规治疗的患者的累积性脑瘤体积可达25 cm3，且> 10处的脑转移性病灶。通常，用这种方法治疗的病人有很大数目的非常小的病灶。
临床实践调查
而I级循证证据支持使用立体定向放射外科（SRS）治疗多达4处的脑转移瘤BM，医生调查提供了对可能影响单独或联合全脑放疗（WBRT）的立体定向放射外科（SRS）应用的临床因素的洞察。这样的调查也提供了对真实世界的当前的临床实践与多样性的展望。在立体定向放射外科（SRS）的推荐中，在真实世界的临床情况，Karnofsky表现状态(KPS)，总的颅内负荷(total intracranial burden)，和控制颅外病灶是重要的驱动因素。结果，专业机构和保险公司均发表过的共识性指南，在发表的时候已显过时。
在(在2007年和2009年的)两次放射外科会议上所进行的一项调查，显示治疗多发病灶时，舒适感增加，使用立体定向放射外科治疗的合理的脑转移瘤的中位数目从5处增加到10处。另一项对711个放射肿瘤学家的调查显示，与小医院的中枢神经系统专家或非中枢神经系统专家相比，大型医院的中枢神经系统专家更有可能使用立体定向放射外科SRS治疗而不是全脑放疗（WBRT）治疗。此外,在调查对象中，学术机构的医生更有可能使用立体定向放射外科作为神经外科干预措施。这些研究中的神经外科医生，与放射肿瘤学家相比，更有可能单用立体定向放射外科（SRS）治疗5处以上的转移瘤的病灶。在一些机构中，这个偏倚的合理的解决方法是常规建立制度上的脑转移瘤委员会。这些服务包括多学科讨论这些案例并在病人治疗方面提供更一致的共识。最近,国际伽玛刀研究基金会(IGKRF)进行的一项调查，回顾立体定向放射外科治疗脑转移瘤的国际实践模式。共有71个IGKRF的成员以及国际放射外科学会(IRS)参与。在这项研究中，大多数临床医生会常规使用立体定向放射外科治疗10处或10处以上的脑转移瘤，而神经外科医生相比放射肿瘤学家更有可能推荐立体定向放射外科治疗更多数目的脑转移瘤。
避免全脑放疗的原因
将全脑放疗（WBRT）的疗效和毒副作用与立体定向放射外科的进行比较，此外，还对立体定向放射外科（SRS）进行随机化方式和荟萃分析评估。最近的试验表明，增加全脑放疗（WBRT）并不改善立体定向放射外科（SRS）治疗的生存结果，而全脑放疗(WBRT)会导致1-3处脑转移瘤患者的神经认知和总体生存质量（Qol）的显著下降。联盟试验（The Alliance trial）N0574将1- 3处脑转移瘤患者随机接受单纯立体定向放射外科（SRS）治疗与立体定向放射外科联合全脑放疗进行比较，发现在中位总体生存率(OS)方面无显著统计学意义上的差异。而立体定向放射外科（SRS）治疗后的全脑放疗（WBRT）能改善局部和区域控制，对总体生存期（OS)没有影响,且与认知功能下降有关，治疗3个月后生存质量下降。
在全脑放疗（WBRT）期间或全脑放疗后不久，许多病人都出现急性副作用，包括皮肤炎、秃头和疲劳。神经毒性被认为是在少数长期的幸存者中观察到的晚期效应。然而,最近的研究显示神经认知功能障碍可以发生在全脑放疗后的3-6个月。神经认知功能（NCF）很重要，因为它可以预测生存质量，功能独立性，以及生存。神经认知功能（NCF）的下降增加了照顾者的负担，损害了经济、工作和社会活动。全脑放疗（WBRT）也会导致较差的与健康有关的生存质量，与疲劳、体力功能和角色功能（physical functioning, and role functioning）有关。进行的联盟随机研究采用3个月的神经认知功能（NCF）作为主要终点。在这项研究中,注意到在即时记忆(8%相比30%)，延迟记忆（20%相比51%）,以及语言流利程度(2%相比19%)等方面在统计意义上有显著的恶化。单独使用立体定向放射外科治疗后，3个月总体生存质量和功能健康也均很良好。生存至少1年的患者持续存在这类差异。这些发现与Chang等报道的研究结果是一致的。因此,尽管全脑放疗（WBRT）降低了颅内失败率，总的来说，失败对神经认知功能（NCF）的有害影响，在大多数病人中比其复发的有害影响要大得多。此外,随着靶向药物的使用越来越普遍，延迟在全脑放疗（WBRT）后的全身治疗，最终可能会对患者的结果造成伤害。
立体定向放射外科治疗的优点
单独立体定向放射外科或与其他方式联合使用被普遍接受为多发性脑转移瘤患者的治疗标准。Yamamoto等记录到接受立体定向放射外科治疗4处或更多的脑转移瘤患者与SRS治疗的脑转移瘤数目较少的患者比较有相同的结果。没有发表的有关立体定向放射外科（SRS）治疗相对全脑放疗（WBRT）用于5处或以上的脑转移瘤患者的随机性试验。没有关于最优化治疗多发脑转移瘤的I级循证证据的情况下，很可以直观地感觉到，如果立体定向放射外科（SRS）与全脑放疗（WBRT）相比，在治疗2-4处转移瘤方面有一定的优势，它会继续对10处或更多的转移瘤有这些优势。
除了高效和安全，立体定向放射外科（SRS）对病人和他们的家庭有其他的优势。例如，立体定向放射外科（SRS）可以在一次手术步骤中执行，这是一个对病人更方便的特点。相比之下,患者接受全脑放疗（WBRT）需要中断全身性治疗，由于每日的分割方案安排在10-14天内治疗（跨度在2 - 3周)。因此，与接受全脑放疗的患者相比，接受立体定向放射外科(SRS)治疗的患者最终会接受更多的全身性治疗。在这个新的靶向药物时代，这是一个特别重要的考虑，会对生存和疾病负荷有显著影响。
与全脑放疗（WBRT）相比，立体定向放射外科（SRS）有几个优点，包括几乎没有急性毒副作用。在一天内完成治疗，促进了继续其他的治疗(如化疗)。可以保留全脑放疗（WBRT）的潜在作用用于粟粒性疾病进展或软脑膜受累。此外，立体定向放射外科（SRS）能尽可能保护正常脑组织，也因此保留认知功能和生存质量。
误解1:立体定向放射外科不应用于治疗超过10处的肿瘤
真相
没有科学的理由来选择某一肿瘤数目作为适合立体定向放射外科（SRS）治疗的截值。当前的培训建议肿瘤学医生使用病灶数目作为一个重要的考虑，在决定一个立体定向放射外科（SRS）治疗的最佳治疗策略相比全脑放疗(WBRT)治疗脑转移瘤。在制定选择全脑放疗（WBRT）与立体定向放射外科（SRS）治疗的决择时，许多放射肿瘤学医生考虑病灶的数目作为比一般表现状态、病灶大小、以立方厘米为单位的累积脑肿瘤负荷、颅外疾病状况、组织学、和病人便利性更重要的最重要的因素。然而，这种偏见并没有科学依据。
累积肿瘤体积与肿瘤数目的关系
最近的几项研究对这一假设提出了质疑，说明颅内脑转移瘤数目独立于预测总体生存率(OS)。虽然颅内脑转移瘤的数目在缺乏全身疾病和脑肿瘤负荷相关资料的情况下可能预测生存率，部分原因在于它与这些临床变量的的高度相关性。具体来说，当包括在一个多变量模型中考虑到其他变量，颅内转移瘤的数目并不能独立预测生存率。换句话来说，脑转移瘤的数目是与颅内转移瘤相关的疾病状态的替代测量方法。虽然很明显这些全身性疾病的负荷和一般表现状态对于决定生存率相比颅内病灶的数目更为重要，将颅内病灶的数目越多，生存率越差的观念，用于选择立体定向放射外科（SRS）治疗相比全脑放疗（WBRT）的决策制定。
几项研究已经证明，尽管病灶数目是一个容易量化的度量标准，但未见得是决定立体定向放射外科（SRS）治疗的最佳候选资格的最好的因素。相比病灶数目，肿瘤体积在预测方面可能更为重要。Routman等,对于没有接受过全脑放疗（WBRT）和/或手术的患者接受立体定向放射外科治疗时，病灶数目在单变量或多变量分析中没有显著意义。他们报告肿瘤体积是有显著意义的因素。例如，肿瘤体积与> 10 cm3，与< 10 cm3相比，与总体生存率（OS）更低有关。多个之前的系列研究也发了类似的结果关于肿瘤体积增加和预后结果更差之间的关系。在这项研究中，组织学和KPS(伴随肿瘤体积)与总体生存率显著相关。遗憾的是,病灶数目往往是一个因素，而肿瘤体积很少包括在这些评分系统中。为进一步调查脑转移瘤数目与体积的相互作用的联系，Routman等评估了两者之间的相关性，并发现，随着脑转移瘤数目的增加与肿瘤体积显著相关，只占方差的5%（it accounted for only 5% of the variance）。Ali等将脑转移瘤（BM）数目建模为连续的变量，观察，逐步，每增加6 - 7处脑转移瘤就增加死亡危险度（the hazard of death）4%。这项研究表明，脑转移瘤的数目对生存率的影响不大，因此脑转移瘤（BM）的数目并不是最重要的因素，应在更大的临床背景下考虑在立体定向放射外科（SRS）和全脑放疗（WBRT）之间进行抉择。
在前瞻性观察试验中(JLGK0901)， 2- 4处脑转移瘤（BM）患者(n = 531)以及5处或5处以上的脑转移瘤 (n = 208)具有相同的中位生存期10.8个月。两组间的神经系统死亡率或局部复发率没有差别。一份日本的报告中包括778例患者，1- 10处的脑转移瘤（BM）的总体肿瘤体积< 15 cm3 ——符合前瞻性多中心研究(JLGK0901)的标准——1-2处、3-4处、5-6处或7-10处脑转移瘤患者的总体生存率（OS）没有发现存在差异。Yamamoto等的结论认为，对单纯进行放射外科治疗有5个或5个以上脑转移瘤的患者并不比单独使用立体定向放射外科（SRS）治疗2-4处处脑转移瘤的患者的结果差。在本研究中，在单变量分析中，肿瘤的累积体积与较差的生存率显著相关。次要因素,包括性别、年龄< 65岁、KPS≥80、稳定的颅外疾病，以及缺乏神经系统症状，与有较长的总体生存率显著相关。他们的小组进一步通过病例匹配分析倾向（a propensity score case-matched analysis）评估10处或10处以上的脑转移瘤患者采用立体定向放射外科治疗，没有发现组之间的总体生存率（OS）或神经系统死亡率、以及如局部复发、对新的病灶重复立体定向放射外科（SRS）治疗，或并发症等其他的测量存在差异。来自以前的回顾系列研究的额外的证据，包括Chang等，发现1-5处、6-10处、11-15处或甚至更多的转移瘤的立体定向放射外科治疗的结果没有差异。
在最近的一项研究中，Robin等报道中位随访4.1年35例患者的结果。在单次放射外科治疗中所治疗的最大脑转移瘤数目，范围从4处到26处，在整个所以额治疗过程中的数目范围从4到47处(中位数10)。从脑转移瘤得到诊断起的中位生存期为3.0年(ALK - 重排非小细胞肺癌中位生存期为4.2年EGFR突变的非小细胞肺癌中位生存期为2.4年)，无论放射外科治疗的疗程，所治疗的脑转移瘤的总数、或在一次放射外科治疗中的脑转移瘤数目有多少，生存率是相当的。平均海马和全脑(WB受照剂量，即使对接受治疗的超过10处以上脑转移瘤的病人也是非常低的(分别为1.2 Gy和0.8 Gy)。总的来说，放射外科手术的耐受性很好，以及5年的神经系统死亡无进展率是84%。全脑放疗（WBRT）5年的无进展率是97%。Knoll等证明对于部分小型脑转移瘤患者，>5处的颅内转移瘤患者，立体定向放射外科治疗的总体预后良好，局部控制率优秀，没有额外的治疗并发症。
其他几项研究最近报道类似的发现，挑战使用颅内转移瘤的数目为独立预测因素。Bhatnagar等之前的研究，和Baschnagel等证明是肿瘤体积，而不是脑转移瘤（BM）的数目有与总体生存率相关的统计学意义。Likhacheva等最近报道251例患者接受立体定向放射外科治疗作为脑转移瘤最初的治疗，并发现总体肿瘤体积> 2 cm3对总体生存率（OS）有预测作用，脑转移瘤的数目并不是总体生存率（OS）的显著预测因子。
最终，决定对10个或更多的肿瘤使用立体定向放射外科（SRS）治疗取决于许多的临床和病理因素，包括全身系统性治疗方案，预后，和病人的护理目标。这些因素应该尽可能与病人及家属讨论。肿瘤体积与其他临床和病理特征相结合，可能更为重要，在预后方面优于单纯病灶数目，最近已被证明改善预后模型，包括特定疾病GPA(分级预后评估)。
误区2:全脑放疗治疗微转移和显著降低神经系统死亡
真相
治疗“微转移”(定义见前磁共振时代被怀疑为脑疾病缺乏足够的高清晰度成像)，通常作为提供全脑放疗（WBRT）而不是立体定向放射外科（SRS）治疗。一些医生认为在病例中超过10处转移瘤发生微转移瘤几率持续较高，因此全脑放疗（WBRT）对这些病人来说可能是更好的选择。然而,高分辨率MRI，肿瘤直径范围在2-3毫米内可被识别。在密切监控下，病人在立体定向放射外科治疗后有局部复发(由于未识别的微转移瘤)可进行有效的抢救性立体定向放射外科治疗伴低的并发症发生率。
随着日益有效全身性治疗的出现，显示潜在的颅内活性，利用全脑放疗（WBRT）控制微转移瘤正受到挑战。在Sahgal等的荟萃分析中，增加全脑放疗（WBRT）将神经系统死亡率从30%降低到25%，考虑到潜在的毒副反应，有理由给20例患者进行全脑放疗（WBRT）预防额外的神经系统死亡。与这种变化相一致，一个更加现代的多中心前瞻性研究(JLGK0901)为1194例经选择的有多达10处脑转移瘤的病人使用伽玛刀立体定向放射外科治疗未辅助全脑放疗（WBRT）所报道的神经系统死亡率只有8%。因为可以使用全身系统性治疗，是否使用全脑放疗（WBRT）控制脑内的显微的或隐匿性的转移瘤现在已经很少受到关注。
误解3:立体定向放射外科治疗> 10处的肿瘤与脑部受照较高的总体平均和累积剂量相关
真相
支持立体定向放射外科（SRS）治疗而非全脑放疗（WBRT）以保存生存质量的研究表明，较低的脑容积受照可能成为提高记忆力和执行功能的机制。这似乎是一个自然的假设，就是有大量的脑部病灶得到治疗后，大脑受照的容积也会以线性方式增加。如果是这种情况，随之而来对立体定向放射外科（SRS）治疗的脑部病灶的数目设置限制就会是合理的。然而,评估肿瘤数目和体积的研究发现没有证据支持这一假设。
多发性脑转移瘤患者的治疗已经转向立体定向放射外科（SRS）治疗而抑制(withholding)全脑（WB）放射治疗。然而，可能有一个担心多发性转移瘤的立体定向放射外科治疗可能导致较高的脑部放射性毒副反应。Hatiboglu等对以平均和累计剂量（integral dose）进行全脑放疗的肿瘤数目和体积的作用进行分析研究。本研究的目的是确定治疗不同数目的靶区和病灶体积时脑部受照射剂量的变化。这些作者模拟了对包括0.1、0.5、1、2和5 cm3不同肿瘤体积、包括1、3、5、10、15、20和25个不同肿瘤数目的不同组合的不同的治疗计划。适应Leksell GammaPlan计划系统，在患者的头部计算机断层扫描上对所有组合进行治疗剂量计划设计。他们学习了较低的(20和18Gy)和较高剂量(24Gy和20Gy)。在较低处方剂量方案中，按50%等剂量线给予边缘剂量，在病灶数目低于15处时，使用20Gy；当病灶数目等于或大于15处时，使用18Gy。在较高处方剂量的方案中，边缘剂量24Gy用于小于5 cm3的病灶，5 cm3的病灶，使用 20 Gy。对每个方案计算平均全脑（WB）剂量，全脑累计剂量(the WB integral dose)，以及受照12Gy的脑容积(V12Gy)。他们的分析表明，相比病灶数目，总的肿瘤体积更能有意义地预测V12 Gy，而且发现总的肿瘤体积和V12Gy之间存在线性关系。他们还发现总的肿瘤体积相比病灶数目，更能有意义地预测平均全脑剂量和全脑累计剂量。这项研究表明，使用单次伽玛刀立体定向放射外科程序可以安全治疗多发小到中等大小的病灶。
Rivers等对使用立体定向放射外科治疗时肿瘤数目对脑部受照总剂量的影响进行了评估。被治疗的病灶的数目为1到29处。对肿瘤边缘的平均处方剂量为18 Gy。这些作者发现病灶数目和脑V8, V12，V10或者V15之间没有关联。受照脑容量(V8、V10、V12和V15)和所治疗的肿瘤总容积之间存在直接的和统计学上显著关联。本研究中，当总的肿瘤体积超过25立方厘米，脑部受照累计剂量超过3.0 J（焦耳）。这个(3焦耳)会与大脑总剂量2.4 Gy相对应，小于单次分割的全脑放疗（WBRT）。使用常规的分割方案，一个完整的全脑放疗（WBRT）的疗程提供了一个完整的脑部受照剂量37.95 Gy。在本研究中总的被治疗的肿瘤体积和观察到的累计剂量之间呈二次方程式的关系。对此的一种可能的解释是对较大的或肿瘤数目较多的患者容积依赖会降低处方剂量（the volume-dependent decrease in prescription dose）。他们还报道了对于较高适形性和较低梯度指数的剂量计划，累计脑部剂量明显较低，这说明计划的质量和放射外科技术可以对累计剂量和由此的放射副反应的风险有重要的影响。因此，如果立体定向放射外科（SRS）的一个目标是保持大脑正常功能，重点应该从病灶的数目转向到靶区病灶的总体积。
匹兹堡大学医学中心（UPMC）图像引导神经外科中心的指南
在我们中心，作出提供立体定向放射外科（SRS）的决定不仅仅是基于肿瘤的数目。我们考虑脑内累积肿瘤体积作为最重要的因素。图1显示一个只有2处肿瘤的患者，累积肿瘤体积约为10立方厘米。大多数医生会认为这个病人是一个很好的适合立体定向放射外科（SRS）治疗的话患者。边缘剂量为17Gy治疗较大的肿瘤，18Gy治疗较小的肿瘤，总的12 Gy的体积为24.29立方厘米。与此相比，图2显示一例有28处小病灶的患者。仅基于肿瘤的数目，一些医生不会考虑将她作为很适合接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者，并会提供全脑放疗（WBRT）作为代替。不过，估计总的脑肿瘤体积仅为2.7 cm3。所有28处肿瘤的边缘剂量为16GY,12 Gy体积为16 cm3。这些参数表明这个病人接受立体定向放射外科治疗可能会预后良好，应该被认为是比第一例病人更适合接受立体定向放射外科治疗的患者。
图1。只有两个转移瘤的病人的放射外科剂量计划。累积肿瘤体积约为10 cm3。（76岁的老人，患结直肠癌伴2处脑转移性脑瘤。右侧顶叶肿瘤：9.23cm3;右侧小脑肿瘤：0.71cm3;总的肿瘤体积：0.94cm3。立体定向放射外科边缘剂量，右侧顶叶肿瘤：17Gy;右侧小脑肿瘤：18Gy;12Gy体积 24.29cm3）。
图2。28例转移性肿瘤的放射外科治疗剂量计划。累积肿瘤体积约2.7 cm3。（61岁女性乳腺癌患者，伴有多处脑转移瘤，结果发现有28处非常小的病灶。）总的靶体积（GTV)）2.707cm3。肿瘤边缘剂量16Gy，12Gy体积：16.0cm3。
在提出建议进行立体定向放射外科（SRS）时要考虑几个因素。这些因素包括:
1.患者的年龄；
2.患者的症状；
3.原发疾病的状况；
4.有无其他器官转移；
5.患者目前的神经系统状况；
6.病人的身体状况；
7.估计累积肿瘤体积(脑肿瘤负荷)；
8.肿瘤数目；
9.既往全脑放疗（WBRT）病史；
10.既往脑治疗史；
11.患者对神经认知功能的关注及风险承受能力；
12.基于知情同意的病人的意愿和偏好。
对于多发性转移瘤的治疗流程的概览如图3所示。然而，最终的建议通常会受到提供建议的外科医生，放射肿瘤学医生，神经肿瘤学医生的经验，以及病人的偏好的影响。对一个80岁的有十处脑转移瘤， KPS < 50，全身系统性疾病未得到控制，以及累积的颅内容积(CITV)达 20立方厘米，已经穷尽了所有的医疗选项的肺癌患者的考虑，与40岁，15处脑转移瘤，患有HER2+乳腺癌，KPS为100,累积的颅内容积(CITV)小于10立方厘米，且全身系统性癌症得到了控制的患者是不同的。
结论
脑转移瘤的数目（BM）对生存的影响相对较小(modest),只是构成在立体定向放射外科（SRS）和全脑放疗（WBRT）之间作决策中应考虑的许多变量的其中之一。将全脑放疗（WBRT）分配给10处或10处以上的转移瘤患者正不受欢迎，而且几乎是仅根据任意选择的纳入标准。发表的数据支持病人的个性化治疗计划，考虑到多种治疗方案，目标是延长生存时间，保留生存质量，且两者兼顾。对于有脑转移瘤患者，病灶的数目不应该是唯一的决定治疗过程的因素。在我们医院，我们常规使用单次放射外科治疗超过10处的肿瘤。
（翻译自：
Ajay Niranjan， Edward Monaco， John Flickinger， L. Dade Lunsford
Guidelines for Multiple Brain Metastases Radiosurgery
Prog Neurol Surg. Basel, Karger, 2019, vol 34, pp 100–109 (DOI: 10.1159/000493055)
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