【综述】伽玛刀放射外科在神经肿瘤中的治疗作用

《Missouri Medicine》杂志 2020年1-2月刊刊载[ Jan-Feb;117(1):33-38.]Washington University School of Medicine的Desai R 和 Rich KM 撰写的综述《伽玛刀立体定向放射外科在神经肿瘤中的治疗作用。Therapeutic Role of Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery in Neuro-Oncology.》。

St. Louis 的伽玛刀中心已经成为为各种神经肿瘤疾病提供立体定向放射外科(SRS)治疗的关键医疗机构。自从伽玛刀装置于1997年首次引入华盛顿大学以来，我们已经治疗了5696例患者。在这篇综述中，我们讨论了伽玛刀立体定向放射外科（SRS）在包括脑转移瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤和听神经瘤等神经肿瘤疾病治疗策略中的有效作用。虽然有积极的不断在进行的研究评估这些疾病患者的最有效的治疗,很明显,最好的管理实践可以为个体患者病人单独使用SRS或结合包括开放的外科手术,激光热消融手术,甚至新的药物肿瘤治疗策略等另外的替代性治疗策略。

引言

立体定向放射外科(SRS)的概念和发展最初是由Lars Leksell博士提出的，他将他的Leksell立体定向框架用于引导放射线精确地照射在脑内选定的靶区。放射外科通过向中心点传递多束聚焦的由钴-60发射出的伽马射线来实现这一目的，从而为脑内特定的肿瘤体积提供高剂量辐射的适形传递，并避免向正常脑组织照射高剂量的辐射。利用伽马辐射的原型伽玛刀单位最初于1968年在瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所研发，伽玛刀立体定向放射外科治疗的广泛使用之所以成为可能，是由CT的发展,、MR立体定向成像技术和相应的计算机技术软件的发展, 使得可以为每位患者非常准确和高效地创建独特的治疗方案,能让大多数患者作为门诊病人接受治疗。在基于框架的立体定向放射外科（SRS）治疗中，最初对患者安装Leksell立体定向框架。患者接受MRI或CT神经影像学检查，以生成和定义图像引导的Leksell立体定位坐标。伽玛刀软件认可创建三维治疗计划，以模拟辐射等剂量线，并让神经外科医生和放射肿瘤科医生定义一个辐射肿瘤靶区的处方剂量。最终，该治疗方案模拟使用单次治疗分割以适形的方式传递高的辐射。在肿瘤靶区体积以外，辐射剂量迅速下降，以避免向正常脑部照射大量的辐射剂量(表1)。

表1在Washington University in St. Louis完成的所有SRS治疗的量化汇总。

目前的放射外科装置可以使用无框架的放射外科技术，允许重复分割治疗，或进行大分割的放射外科。早期的伽玛刀放射外科装置只单纯使用单次分割治疗，而最新的模式使用一个附加的CT扫描仪(ICON伽玛刀装置)能实施无框架SRS技术和大分割治疗。图1显示ICON型伽玛刀装置(a)和能向立体定向靶区传送的多束伽玛刀辐射射线的瞄准准直的中心核心的示意图(b)。

 

图1.左侧，一例患者在能够使用框架或无框架技术交付实施SRS治疗的ICON型伽玛刀系统中接受立体定向放射外科治疗。右侧，由钴源的辐射射线束准直照射到一个由神经外科医生、放射肿瘤科医生和物理师组成的治疗小组选择的病灶的一个高度聚焦点的示意图。

伽玛刀立体定向放射外科治疗脑转移性疾病

转移性疾病是脑肿瘤常见的形式，占所有颅内肿瘤的9-17%。最常见的是，颅内转移瘤是肺癌、乳腺癌或黑色素瘤的继发性病变，累积约占脑转移瘤的75%。虽然未经治疗的脑转移瘤的中位生存期低至一个月，但标准的医疗治疗可显著改善预后。6个积极的预后因素包括:高Karnofsky表现状态(KPS)、年龄< 65岁、全身性疾病的控制、对类固醇治疗的反应、以及缺乏神经认知障碍。在对各种全身系统性癌症患者的回顾性分析中，多达41%的患者发现有超过3处的颅内病变。

目前治疗脑转移性疾病的指南包括多方面的治疗方法，结合立体定向放射外科治疗、全脑放射治疗(WBRT)和外科手术。地塞米松常用于对症治疗脑水肿，剂量高达4mg 4x /天，大多数患者在治疗后72小时内出现神经功能改善。用抗癫痫药物进行预防和治疗，以减少癫痫发作的发生率。全身系统性疾病管理通常包括针对原发恶性肿瘤的肿瘤治疗方案。传统上，颅内转移瘤对标准化疗反应较差。治疗的反应性被认为受到血脑屏障穿透性的限制。在一些颅内肿瘤中，放疗可能协同作用以提高化疗疗效和改善无进展生存。选择性使用靶向化疗或免疫治疗方案可提高全身性疾病对原发恶性肿瘤的反应性，并可能在减轻中枢神经系统转移病灶的生长方面发挥潜在作用。这些新的治疗方法(靶向和免疫)在中枢神经系统控制转移性脑疾病中的作用仍在评估中。

传统上，全脑放疗（WBRT）是治疗脑转移性疾病的金标准疗法。在20世纪，大量的临床试验优化了WBRT的持续治疗时间和方案，目前的临床实践使用的处方剂量为30Gy,10次分割。经验表明，全脑放疗（WBRT），最初被认为是一种低风险的治疗选择，与显著的不良反应相关，包括延迟毒性，可能是深刻的和永久性的最显著的不良神经认知作用。相关的神经认知下降有两相的特征模式,起初在治疗后四个月瞬时下降，治疗后几个月到几年继发严重下降,最近在一个荟萃分析中用量化来表示的31-57%在3个月时有认知能力下降和48-89%在一年时有认知能力下降。积极的研究包括利用保护海马的全脑放疗（WBRT），试图在提供WBRT的治疗效果的同时，尝试避免其对记忆方面的神经认知的影响，对长期的结果正在进行研究中。WBRT显著的神经认知作用催引起立体定向放射外科治疗的发展，为转移性肿瘤提供高剂量的特异性放射治疗，避免重要结构和正常脑组织的损伤。

外科手术在转移性疾病的治疗中一直并将继续发挥关键作用。发表在《新英格兰医学杂志》上的一项设计良好的临床试验确立了手术切除单发转移性肿瘤的实用性，与单纯使用WBRT治疗相比，手术切除肿瘤可提高生存率并降低局部复发率。此外，手术切除既可立即解除肿块占位效应，又可治疗那些对于SRS治疗来说可能太大的病变。伽玛刀SRS治疗为脑转移性疾病患者的治疗提供了一种越来越重要的替代方式。随着越来越多的聚焦放射疗法的选择,WBRT和神经外科切除通常不是脑部转移性疾病患者的治疗的主要形式,但可用于部分有广泛的颅内疾病负荷或病变特点未大的肿瘤体积和有显著肿块占位效应的患者。

在多项研究中，累计6000多例患者，伽玛刀SRS治疗对脑转移患者的局部控制率平均为84- 97%。SRS治疗也可以减少肿瘤周围水肿，其特点是在治疗后6个月有类固醇依赖性的降低。在少数患者SRS后发生延迟放射反应，一般会持续9 - 12个月。手术后辅助SRS治疗是手术切除转移瘤治疗的必要组成部分，单纯手术切除会有46%的局部复发率。最后，对于那些被认为是由于内科合并症或病变位于深部或脑部重要功能区位置，或者是有最大直径小于3cm的病变患者，不适合手术，SRS治疗可作为首选的治疗方案。

过去，SRS治疗也被用于治疗多达3处脑转移瘤的患者，而在过去，全脑放疗（WBRT）通常被认为用于治疗4处或更多处的病灶。近1200例患者的柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncology ）观察研究表明类似的接受SRS治疗的两到四处肿瘤患者的中位总体生存期与那些有五到十处转移瘤的患者,在神经认知功能方面没有显著差异,因此建议SRS治疗可以应用作为颅内转移瘤数目较多的患者的一种有效治疗选择。使用伽玛刀SRS治疗多发性肿瘤的颅内转移性疾病仍然是一个有争议的话题，在这些情况下，它作为WBRT的替代治疗方案的使用情况会因机构的偏好而异。目前缺乏明确的证据来支持使用WBRT与SRS治疗有大量数目病变的转移性疾病的一级指南。图2显示了伽玛刀SRS治疗转移性疾病的有效性。

图2立体定向放射外科治疗转移性黑色素瘤转移瘤，(A)和(B)分别为伽玛刀SRS治疗前和治疗后6个月 。(C)和(D)，分别为，肺癌转移瘤伽玛刀SRS治疗前和 SRS治疗后3个月 。

立体定向放射外科治疗脑膜瘤

脑膜瘤通常是良性肿瘤，起源于硬脑膜内表面的蛛网膜帽细胞，约占美国的原发颅内肿瘤的25%。这些脑膜上皮瘤的绝大多数(约97%)是WHO 1级(典型性)或WHO 2级(不典型性)，而其余的可能被认为是间变性或恶性WHO 3级。脑膜瘤多发于老年人和女性患者，通常发生于颅内或椎管内，脑室内或硬脑膜外(骨内)位置较少见。脑膜瘤通常生长缓慢，倍增时间从415天到8年不等。症状一般反映在其大小和位置上。大型肿瘤可导致头痛，继发于颅内压增高，以及局灶性神经功能障碍，如癫痫发作(皮质)、虚弱(旁中央的)、共济失调(小脑)和颅神经功能障碍(蝶窦内侧或岩斜)，继发于邻近脑实质的肿块占位效应。脑膜瘤也可能产生瘤周水肿的症状。脑膜瘤的磁共振成像在非对比增强的研究中通常表现为等信号的病变，在磁共振T1对比增强研究中可视化最佳。

脑膜瘤的临床治疗包括对其症状、生长速度和患者年龄的评估。事实上，许多脑膜瘤患者可以通过监测神经影像学检查观察到。这是对老年偶发性脑膜瘤和较差的手术人选的常见的处理策略。经典的脑膜瘤治疗方法包括手术切除、立体定向放射外科手术或两者结合。手术在脑膜瘤的治疗中一直起着关键的作用，可以有效地快速缓解肿块占位效应，而完全或接近完全的手术切除可以改善肿瘤的长期控制。放射外科的作用现已得到认可，成为在选定的部分脑膜瘤患者定位治疗管理中的一种关键治疗方式。对来自15个中心的5300例脑膜瘤患者的回顾性研究显示，5年和10年无进展生存率分别为95.2%和88.6%，并发症发生率为6.6%。一项类似的长期研究对290例连续患者进行的随访，10年和20年的无进展控制率分别为88.7和87.2%，其中3.1%的患者存在放射副反应。

脑膜瘤位于颅底，影响关键结构，是一个很难处理的问题。这类肿瘤常累及眼眶、海绵窦或岩斜区域。在过去，积极的手术切除这些复杂的脑膜瘤与颅脑神经、大脑的重要功能区域或基本的血管结构的损伤的高发生率相关。随着SRS治疗的出现，外科手术的目标可能会随着不太积极的手术切除计划而改变，因为放射外科治疗为未完全切除的脑膜瘤的长期治疗提供了极好的选择。这对手术难以接近部位的大型脑膜瘤尤为典型。这种病变可能需要术前计划进行次全切除手术，计划用辅助伽玛刀放射外科治疗残留肿瘤，了解其有能力提供良好的对肿瘤生长的长期控制，同时最大限度地减少与肿瘤全切除术相关的损伤。这种多模式方法为这些患者提供了更有效和更安全的治疗范例。

立体定向放射外科治疗垂体腺瘤

垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10%-20%。垂体腺瘤按大小分为两大类:分泌性腺瘤和无功能性腺瘤；形态上分为微腺瘤和大腺瘤。较大的肿瘤更容易压迫视交叉，导致双侧视野缺损和/或全垂体功能减退的症状。垂体分泌性腺瘤与临床综合征相关；例如，泌乳素腺瘤可引起女性闭经性不孕的Forbes-Albright综合征和男性的勃起功能障碍性不育，而分泌生长激素的腺瘤可引起肢端肥大症，分泌ACTH的腺瘤可引起库欣病。

垂体腺瘤的初始治疗因大小和生化功能的不同而不同。通过MR观察和监测的保守性治疗可用于偶发性和无功能性微腺瘤。泌乳素瘤通常用多巴胺激动剂治疗。其他分泌性腺瘤通常通过内窥镜、经鼻入路活检和手术切除来达到生活性“治愈”。同样，因为大腺瘤会对视神经结构造成肿块占位效应，内镜下切除术可用于治疗大腺瘤，并通过切除鞍上部分肿瘤来实现快速减压，尽管完整的手术切除常常会到因周围结构(如海绵窦)的侵袭而受到限制。不完全切除术或复发的肿瘤可用放射治疗，以加强对肿瘤生长的长期控制。对于小肿瘤患者、不适合进行外科手术的患者、或接受部分手术切除以防止肿瘤复发的患者，放射外科治疗可能起主要或辅助作用。此外，SRS治疗可用于治疗术后持续性分泌性疾病和/或药物治疗管理失败的肢端肥大症或库欣病患者。

22年里125例无功能垂体腺瘤患者接受伽玛刀治疗后，(1年、5年和10年)肿瘤控制率分别为99%、94%和76%，但对于大于4.5 cm的较大肿瘤的控制效果较差。同样地，分泌性肿瘤表现出较慢的治疗反应；Pollock报告46例肢端肥大症患者接受伽玛刀放射外科治疗，5年内分泌正常化率达60%。伽玛刀放射外科治疗可能以一种延迟的方式起效，缓解率随时间的变化而变化。Kobayashi在一组库欣病患者中报告平均随访64个月，ACTH水平正常化率为35%，显著改善率为25%。在垂体腺瘤患者中通常与外科或药物治疗等其他治疗方法相结合，伽玛刀的作用提供了一种附加的治疗方式，。

立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤

颅内神经鞘瘤是由沿颅神经的雪旺细胞所产生的有囊包裹的良性肿瘤。最常见的颅内神经鞘瘤，听神经鞘瘤或前庭神经鞘瘤，约占颅内肿瘤的10%，发生于小脑-桥脑角，通常由第八对颅神经前庭部分产生并延伸至内听道。较少见的颅内神经鞘瘤可能发生于第五、第七或第十二对颅神经，很少发生于其他颅神经。

在伽玛刀立体定向放射外科治疗之前，手术切除是前庭神经鞘瘤患者的唯一治疗选择，因为肿瘤位于靠近脑干核和颅神经的深部。显微外科技术的进步降低了手术风险，提高了术后并发症发生率，减少了面神经损伤导致的面神经瘫痪。伽玛刀立体定向放射外科是目前公认的显微外科手术切除术的非侵袭性替代，并通常提供成功的长期控制。在一项回顾性研究中，829例接受SRS治疗的前庭神经鞘瘤患者，在15年的时间里，不需要开颅手术的肿瘤控制率为97%，发生面部神经损伤的患者不到1%。此外，伽玛刀放射外科治疗可以结合部分手术切除治疗以前不能手术的大的前庭神经鞘瘤。40例大的前庭神经鞘瘤患者(中位体积为3.3 cm³)行不完全性手术切除肿瘤，并在50%的处方等剂量线以中位剂量为12Gy进行SRS治疗。在10年的随访中，患者的肿瘤控制率为86%。此外，这些患者表现出较高的面神经保留率，95%的患者在House-Brackmann面部神经量表中仍为1 - 2级。虽然伽玛刀放射外科治疗和开颅显微外科手术切除的疗效有明显的重叠，但在选定的患者中明智地使用每种方式，可为个体前庭神经鞘瘤患者提供更好的治疗选择。图3显示伽玛刀SRS治疗前庭神经鞘瘤的高度适形性的处方等剂量线。

图3放射外科治疗前庭神经鞘瘤方案。红色轮廓线为肿瘤靶区轮廓，黄色线为(12Gy)放射剂量的50%等剂量线，绿色线为30%剂量(7.2 Gy)的等剂量线。放射外科可以在黄色处方的等剂量线内给出高剂量的辐射，这条线与神经鞘瘤的边缘相吻合，放射剂量迅速下降。

结论

在过去的几十年里，立体定向放射外科技术已经改变了管理神经肿瘤患者的临床治疗模式。SRS治疗为脑转移性疾病患者提供了更好的治疗选择，使许多患者不再使用全脑放疗。放射外科在治疗如脑膜瘤、垂体腺瘤和前庭神经鞘瘤等良性脑瘤方面也显示出作为一种替代性微创治疗的重要前景。