《Practical Radiation Oncology》杂志2018年7-8月双月刊[2018,Jul-Aug;8(4):e212-e220.]刊载英国David J. Eaton, Jonathan Lee, Ian Paddick，撰写的《多发性脑转移瘤的立体定向放射外科治疗：多中心基准剂量计划研究的结果Stereotactic radiosurgery for multiple brain metastases: Results of multicenter benchmark planning studies.》。（DOI：10.1016/j.prro.2017.12.011.）
多发性脑转移瘤是立体定向放射外科治疗的适应证。有多种多样的治疗平台设备可供治疗，但大多数设备相互类比仅限于单中心研究。作为国家级委托项目的一部分，基准剂量计划案例由21个临床中心完成，为众多供应商和设备平台提供了当前运用情况的独特的数据资料。
向各中心提供2例脑转移瘤病例，预先勾画影像和结构，分别涉及3处和7处脑转移瘤病灶。各中心根据自身的具体应用制定剂量计划，这些计划通过靶区覆盖率（target coverage）、选择性（selectivity）、梯度衰减（gradient fall-off）和正常组织保护等测量指标进行汇总审查。
使用24个治疗平台，共提交50个剂量计划方案。11个剂量计划方案经过反馈修改，包括2个刚新装平台设备的中心；有一个中心被限制开展相关医疗服务。所有中心都优先关注靶区覆盖情况，235处靶体积中的233处病灶，处方等剂量线覆盖率≥95%。选择性变化更大，特别是对于较小的病灶，当与较差的梯度指数结合时，会导致大量正常组织受到辐射照射。在选择性或梯度指数方面，Tomotherapy均表现突出，但其他平台能够为更大的病灶容积提供相对较低的梯度指数的方案。与伽玛刀和射波刀相比，Varian和Elekta 的直线加速器（LINAC）的剂量计划差异更大，而较小靶区的包括设备平台内部和设备平台之间的差异更大。当剂量计划中应用边缘扩展时，正常的大脑和脑干的受照剂量较高。通过单独重新计划，可以做到改进剂量计划。
多中心基准测试突出了临床运用实践和优先考虑中的一些差异，有一些非常突出。除了针对最小的体积和使用较大的剂量计划边缘扩展，大多数设备平台都能够实施类似的计划。这些数据将用于促进国家级医疗服务的标准化和质量提高，并可为世界各地的中心提供有用的指导。
讨论
使用了各种各样的系统和技术，观测到大范围的剂量计划参数；然而，几乎所有的处方剂量都是相似的，ippitz等最近的一篇综述中所建议的，各个中心使用≥18Gy治疗脑转移瘤。
对于脑干转移瘤, Trifiletti等最近的一篇综述报道了来自10家英国的中心治疗的596处脑干转移瘤的结果数据。毒性增加明显与病灶大小相关，包括全脑放射治疗，并边缘(即处方)剂量>16Gy。处方剂量<16 Gy与局部控制率降低有关，但无显著性意义。他们注意到在其他研究中已经推荐使用12至20Gy，当使用无PTV的边缘扩展时，这与临床实践的发现完全相符。使用1至2毫米PTV的边缘扩展的中心一般应用5次分割，25至30Gy,以减轻较大体积的影响。
四份计划对脑干病变使用了较小的边缘扩展，而非如其他非重要功能区的脑转移瘤那样的边缘扩展。通过让（虽然没有这么报道）病灶有一定程度的覆盖不充分从而减低了正常脑干的受照剂量概括地讲，表1显示即使是在有相同设备的不同的中心也运用不同的边缘扩展。伽玛刀、射波刀、以及其他的专业的直线加速器（LINACs）如Varian Novalis或STx等，都具有亚毫米级的位置精度，但某些中心采用保守的方法使用1mm PTV边缘扩展。从历史上看，伽玛刀GK中心(以及在这项研究中的某些其他的中心)采取了相反的方法，没有使用边缘扩展，从而会让某些病灶覆盖不足，以保护正常组织。临床结果数据中包括这种理念的影响，所以即使对恶性肿瘤来说，小的边缘扩展可能也不必需要，除非设备不能达到亚毫米的精度。
表1用于提交的基准病例的设备，显示设备平台的数量。
靶区适形性
所有的中心都优先考虑覆盖率，大概是为了确保局部的控制，因此Paddick适形性指数（PCI）主要表现为选择性(过度覆盖)。图2(和补充图2)显示有时需要在高PCI(最小的过度覆盖)和低梯度指数（GI）(剂量急剧衰减)之间进行权衡，不同的中心在这方面有不同的优先考虑。对于非常小的病变，低选择性(Paddick适形性指数，PCI)往往是难免的。然而，左上象限，剂量计划(低PCI和高GI)是非常不符合需要的，会导致大量的正常组织受到照射。
图2病例1 (3 处转移瘤)的梯度指数GI与PCI(paddick适形性指数）之比。提交的tomotherapy治疗用橙色圆圈标记，虚线表示1和2与平均值的标准差(分别为3.8和0.76)，不包括2份提交的与GI（梯度指数） N10有关的剂量计划。最优值在图的右下角。GI,梯度指数;mets,转移瘤;PCI，Paddick适形性指数; PTV，计划靶区体积。
Tomotherapy的剂量计划的数量有限，总体上呈现离群值（outlier），特别是如上所述的在梯度指数（GI）方面或者正常组织受照剂量方面，可能反映固有的连续螺旋照射（continuous helical delivery）和相对较大的多叶准直器(MLC)宽度(6.25毫米)带来的低剂量的散射。Soisson等报告了Tomotherapy和圆形(circular)准直器之间相似的适形性和剂量衰减。因此，这项研究的计划可以被更深入地优化。然而，在我们的研究中单中心使用的是单独的圆形准直仪(固定圆锥弧fixed cone arcs)也是一个具有较低选择性的离群值，因此这可能是一个旧式的比较。
其他关于大脑转移瘤剂量规划的研究通常会在一个中心比较两到三种模式，所以比较有局限性。一项研究报告非共面容积调强旋转放射治疗(VMAT)与伽玛刀GK的比较所取得的出色效果，但使用较旧的伽玛刀机型。其他的VMAT与伽玛刀GK比较，通常显示类似的PCI值，但在一定程度上具有较高的梯度指数（GI）。例如Ma等比较伽玛刀GK, 射波刀CK，Novalis动态适形旋转放疗(DCA) (3mm 多叶光栅MLC)和Truebeam共面VMAT (2.5mm多叶光栅MLC,2个中心)共6个中心，针对1位患者的3-12处转移瘤 。与射波刀CK(0.60）和DCA（0.49)相比，伽玛刀GK(0.74）和VMAT（0.71)的平均PCI较高，但VMAT、射波刀CK和DCA的正常组织受照剂量要高得多。最近，Gevaert等比较一种新技术使用单个等中心点的DCA，相比使用(多个等中心点)的DCA和Eclipse VMAT (1-8处脑转移瘤)治疗 10例患者。三种技术的PCI相似(平均0.65-0.67)，但单一等中心点的DCA的梯度指数（GI）降低(平均3.9相对 DCA的4.5和 VMAT的7.1)。
这项研究是已知的对不同SRS中心和平台的最大的剂量计划评估。当按治疗平台分解时，有几个明显的趋势(图3)。R50%结合选择性和梯度指数的效应，给出了一种测量中间的剂量适形性的方法，虽然这个参数有明显的大幅增加伴较小的PTV大小，实际上会导致正常组织的绝对容积相似(例如,至少受照半量处方剂量的组织体积相似，R50% 5和PTV0.5mL,或R50% 10和PTV 0.25mL)。
图3 所有病变的R50%对PTV(对数尺)之比，显示每个设备平台的分布情况。一种是tomotherapy治疗未显示超出比例(0.1,34.0)。最优值位于图的底部，对应于小的R50%值。PTV，计划靶区体积；R50%，半处方等剂量的相对散射。
R50%似乎与MLC(多叶光栅）大小相关，Elekta LINACs (4-5mm)通常比Varian直线加速器(2.5mm)更高。其他研究表明，更大的MLC宽度有助于增加溢出和减少正常组织的保护，特别是小的脑病变。然而，我们的数据可能受到其他差异的影响，如PTV的边缘扩展和剂量计划系统(表1），使用Elekta LINAC的中心通常采用较大的PTV边缘扩展，由于机架旋转增加了等中心点变化的不确定性，并且缺乏分割治疗中的成像（intrafraction imaging）。因此，没有数据点<0.5mL，但病例1的PTV较大 (3个转移瘤)，一些方案与其他设备平台相比较。Elekta中心也使用2毫米的剂量栅格分辨率（dose grid resolution），而其他中心通常使用1毫米或更低，这是后续向所有中心提出建议。
表1用于提交的基准病例的设备，显示设备平台的数量。
使用VMAT应通过允许更大的自由度的数量来抵消较大的MLC尺寸的限制。对于病例 1, Varian LINAC 中心使用Eclipse非共面VMAT(即使使用多个等中心点)和iPlan的最低的两组R50%值；Elekta LINAC中心,最低的两个使用Monaco非共面VMAT和Pinnacle DCA。对于病例 2 (7 处转移瘤)，没有Varian VMAT提交出剂量计划，且两份方案使用iPlan DCA和Pinnacle静态适形射线束的R50%值最低。因此，对于较少数目的转移瘤，VMAT似乎与任何一种设备平台相比右类似的结果，但对于病变数目较多，需要进一步的数据来显示相对的优势或损害。这也适用于单等中心点和多等中心点的比较，可能预期会影响剂量衰减，因为除了一个VMAT计划外，所有的其他VMAT计划都使用一个等中心点，但所有其他的基于LINAC的计划使用多个等中心点(每个病灶一个)。
平台之间的明显差异也可能反映的是不同的剂量计划理念，例如在靶区体积内的不均匀性水平。从历史上看，SRS计划中已经“处方XX%的等剂量”，意思是处方剂量为计划中最大剂量的XX%(即，最大剂量与处方剂量的反比，这通常在放射治疗计划中引用)。这些信息并没有直接收集;然而，最近的一项全国性调查发现，伽玛刀GK的等剂量的通常值为45%到55%，射波刀CK为55%到80%，其他LINAC计划为80%100%。
这些数据可以用来为剂量计划测量值制定指导方针，然而，它们与复杂的多发转移瘤病例有关。235处病变中只有11处提示伽玛刀GK治疗单个靶区的PCI > 0.85和GI < 3.0为最优值。在其他多发转移瘤的 SRS治疗计划中，更好的方式所给出的PCI值为0.51-0.53,0.71-0.74,0.65-0.67 和GI值2.9 - -3.3,3.7±1.0,3.7±1.0。取本研究中提交计划的均值和标准差，得到PCI值和GI值分别为0.62和4.8 (3 处转移瘤，病例1)以及0.54和5.3 (7 处转移瘤，病例2)。在计划类似病例时，这些值可指导其他中心使用，尽管应该记住，对于很小的病变，低选择性是可被允许的，而且正常组织的受照剂量通常能更好地预测毒性反应。当应用于更简单的情况时，无论哪种设备平台，最优的值都是可以达到的。在确定某一特定治疗方案的可接受性时，都应该连贯起来考虑个体的测量。有几个因素有助于提高临床治疗照射的质量和准确性，以及这些因素的相对重要性会因设备和解剖部位而有所不同 。
正常组织的受照剂量
尽管设备平台之间在适形性的测量上存在差异，但影响最大的正常组织剂量为所使用的PTV边缘扩展。对于脑干内的病变，正常组织的邻近点最大剂量（the near-point maximum dose to normal tissue）与覆盖靶区的处方剂量非常相似，所以考虑辐射到10Gy或以上的体积(V10Gy)更有用，如图4所示。未使用PTV边缘扩展的中心的值为0.6-2.1mL，只有1个离群值(3.3ML)，可通过重新剂量计划减少。使用增加1毫米的边缘扩展的中心，有较高的V10Gy值(3.5-6.4mL)，但这与处方剂量的增加成比例(全部使用5次分割)，因此可以认为有等效的正常组织保护。3个采用2mm边缘扩展的中心有不成比例的更高的V10Gy值(4.1-9.6mL)，但其中两项是通过采用较小的边缘扩展(以及重新计划)而减低，第三个是使用tomotherapy的中心，后来改变了治疗平台。
图4病例1(3处转移瘤)正常脑干受照剂量(脑干- GTV3 V10Gy)与脑干病变处方剂量(PTV3)的比值，用于不同的分割和平台。箭头表示修改后的改进，点椭圆表示使用1毫米和2毫米PTV边缘扩展的计划。所有伽玛刀和射波刀计划都没有使用边缘扩展。GTV，大体肿瘤体积；PTV，计划靶区体积。
对于正常的脑组织，Flickinger等最先发现V12Gy能预测脑部放射性坏死，症状取决于位置。从那以后也得到其他许多人的证实，包括这依赖于靶区体积和位置。Ma等对一例3-12处病灶的模拟中，发现伽玛刀GK的正常脑V12Gy最低, 而射波刀CK和LINAC (DCA或VMAT)的计划要高出2-3倍。Gevaert等报道，10例1-8处转移瘤患者的单个或多个等中心点DCA的正常脑V12Gy水平(36±27 mL)相似,但VMAT的正常脑V12Gy水平(46 36±mL)较高。然而，在我们的研究中,对正常脑剂量影响最大的仍然是使用PTV边缘扩展(图5)。
在Ma等对15个临床靶区进行的研究中，使用伽玛刀GK在0.5mm和3mm的边缘扩展之间进行重新计划, 2mm的边缘扩展平均增加靶区体积55%和症状性放射性坏死的风险6-25%。尽管仍需进行前瞻性研究，但大的边缘扩展的有害影响仍得到进一步临床研究的支持。病例2提交的计划使用1mm边缘有较高的正常脑V12Gy值(26-37mL，相比之下，两份重新提交的计划，无边缘扩展，8-28mL)。使用2mm边缘扩展的中心具有更高的V12Gy值，在一例病人中的最低值可达十倍以上。有一个中心根据在其他中心可以实现的，能够通过大大减少这一体积，从而减降低处方剂量，显示了进一步优化计划的潜力。其他两个中心同意不使用这种平台方法在未来治疗3处以上的转移瘤。
这些数据表明，通常单发病灶V12Gy < 10mL的约束不应该只是乘以病变的数目。V12Gy < 30mL被认为是多发病变的安全水平(M，Yamamoto,私人沟通)。对于病例1 (3 处转移瘤，最小值为1.9mL，除2份以2mm提交的剂量计划后来进行了修改(18mL,23mL)外，大多数中心<13mL,随后修订的意见书(18cc, 23cc)。对于病例2 (7 处转移瘤）,最小的V12Gy为7.6mL，重新剂量计划后大多数中心在30mL以内。两个1mm的边缘扩展的剂量计划和一个2mm的重新计划在40mL以内，另外两个2mm边缘扩展的计划所使用的设备平台用于不再使用。最后，总的(处方剂量的）V50% 通常在总PTV体积的3-5倍之内，如图6所示；这一指标可能成为对其他中心的另一项有用的指南。
图6 病例2(7处转移瘤)中总的V50%与总PTV的比，显示所使用的设备平台分布情况和PTV边缘扩展的情况。箭头显示3份修改的计划中的2份的改进，其中1份修改(Varian LINAC 0 mm)没有显示，因为变化非常小。虚线是总PTV体积的3倍和5倍，其中包含了大部分所提交的剂量计划，最优值对应于较小的比例。在一个给定的边缘扩展的情况下，PTV的变化反映计划系统之间在增长和计算方法上的差异。PTV，计划靶区体积;V50%，50%处方等剂量的体积。
局限性
对于各个中心如何剂量计划这些病例，并没有给出任何指导。因此，这项研究是对1个国家当前临床实践的基准研究，而非评估具体医疗单位的依从性。使用有限的病例数量，可能无法反映各单位的具体实践或各个提供者所见的典型病例的组合情况。也不知道每个中心付出了多少努力制定出最优的计划，虽然没有具体的目标，当他们为只满足限制剂量，剂量计划制定者停止的风险更小。相反,可能这些中心制定的计划比实际上所应用的复杂。例如，通过添加额外的等中心点、射线束或拉弧可以更容易地实现高度适形性的计划，虽然这么做可能会增强剂量计划的参数，它们可能将照射变得过度繁琐。对于病例2 (7处转移瘤)，以LINAC为基础的计划包括45个拉弧(固定锥形fixed cones)，40到51条射线束(静态适形)，24至40个拉弧(DCA)，或3至5个非共面拉弧(VMAT)。在不改变技术或射野数量的情况下重新优化计划得到的改进显示对在某些情况下可以实现的具体指导的获益。
治疗时间在计划比较研究中经常被引用，作为单个等中心点VMAT照射的一个优点，但还应该注意的是，这项研究只考虑物理剂量。延长治疗时间(如使用伽玛刀GK、射波刀CK，或许多拉弧或射野)，因为(肿瘤和正常组织的)细胞能够修复亚致死伤害，会导致生物效应的降低。Millar等报道，一个使用较旧的伽玛刀GK模型治疗的前庭神经鞘瘤的极端例子，总的时间从25分钟增加到130分钟与生物有效剂量从85Gy2.5的减少到 58Gy2.5 (-32%)有关。对于多发性转移瘤，应该要考虑治疗每一个病变的时间，生物有效剂量通常要低得多。
最后，在如此广泛范围的系统之间进行导入和导出数据的可能导致误差和讹误(corruptin),应尽可能地减少。在可获得的地方局部使用治疗剂量计划系统值，除非有重大差异，在这种情况下使用VODCA值。体积计算之间的不确定性(以及因此的剂量计划参数)可能导致3%到10%的变化，但这些不太可能改变本研究的总体趋势与结论。
结论
这些基准测试突出了一些在临床实践和优先方面的变化，有一些离群值（outlier）已从临床使用中删除。大多数设备平台能够实现类似的计划，除了对较小的体积和使用较大的边缘扩展时。数据将用于在未来推进国家服务的标准化和质量改善，并可以为世界各地的中心提供有用的指导。
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