【综述】免疫治疗脑转移瘤的新时代（二）：免疫治疗与放射治疗

脑转移是晚期恶性肿瘤，尤其是肺癌、乳腺癌，肾细胞癌和黑色素瘤，的常见并发症。当具备治疗指证时，常规的外科手术和放射治疗，不管是全脑放疗或立体定向放射外科治疗，都是脑转移瘤的主要治疗方法。直到最近，大部分全身系统性化疗药物对脑转移瘤的作用有限。然而，随着小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗药物的到来，在脑转移瘤治疗中使用这些药物已经出现全新的关注点。

最近的研究发现，免疫检查点抑制剂已经彻底改变了转移性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等的转移性肿瘤的治疗方法。它们调节免疫系统，识别肿瘤抗原为“非自身”抗原（non-self antigens），并对它们产生免疫反应。关于使用免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤的初步研究已经显示出充满希望的活力，还有一些

临床试验正在进行中。研究中还对放射治疗结合免疫治疗治疗脑转移瘤进行了评估。这些正在进行的临床试验的结果有可能改变脑转移瘤患者的治疗模式。

《Current Neurology and Neuroscience Reports》杂志2018 年8月刊载[18(10):70].美国克利夫兰诊所的Lauko A , Thapa B , Venur VA , Ahluwalia MS .撰写的综述《在免疫检查点抑制剂的新时代的脑转移瘤治疗Management of Brain Metastases in the New Era of Checkpoint Inhibition.》( doi: 10.1007/s11910-018-0877-8.)

免疫治疗和放射治疗

将放射治疗(放射外科SRS和全脑放疗WBRT)与免疫治疗联合一直是近来研究的热门主题。联合治疗背后的原理，最初是从观察远隔效应中得到的。远隔效应（abscopal effect）是一种现象指对一个部位的照射会引起在没有受到任何照射的远隔部位的转移瘤缩小。免疫学的进展促进了我们对上述现象的理解，但机制还没有完全清楚，免疫治疗联合放射治疗的合理性，会增加如下描述的远隔效应。

当肿瘤受到照射时，会引起危险相关分子模式（danger-associated molecular Patterns，DAMPs)的释放和产生新抗原，通常是指肿瘤相关抗原(TAAs)。这些肿瘤相关抗原随后被抗原递呈细胞（antigen-presenting cells）吞噬，出现细胞毒性T细胞，这些T细胞启动到在体内远隔位置的表达这些抗原的靶细胞。这种现象很罕见，是因为细胞毒性T细胞无法克服受抑制肿瘤的微环境。然而,当前该领域的假设是通过免疫治疗结合放射治疗，我们就能克服被免疫抑制的肿瘤微环境，增加远隔效应的发生。

许多研究都着眼于免疫治疗和放射外科（SRS）或全脑放疗（WBRT）结合的策略，以增加颅内效应。从一项研究评估应用伊匹单抗（ipilimumab）联合放射外科SRS同时治疗46例患者的113处脑转移瘤的最早的回顾性研究中的一些数据，作者发现，接受放射外科（SRS）治疗期间或治疗之后使用伊匹单抗（ipilimumab）的患者，比接受放射外科治疗之前使用伊匹单抗（ipilimumab）治疗的患者，有更好的总体生存率和较少的局部复发率。另一个研究组分析25例患者的58处脑转移瘤发现与那些不同步治疗的患者相比，在免疫治疗后30天内实施放射外科治疗，局部脑瘤控制率增加和出现中枢神经系统进展的时间延长。也许，证明同步治疗的益处的最好的证据来自一项对75例黑素瘤脑转移患者的560多处颅内病变所进行的分析研究。与非同时治疗组相比，作者发现SRS和免疫治疗同步治疗会明显降低病灶体积。虽然大多数文献表明同步治疗有好处，确实需要指出的是，一项针对35名患者的研究中没有发现获益。

目前，多项临床试验正在进行对免疫治疗结合放射治疗的有效性，适当的时机，和安全性的研究(NCT02662725, NCT02107755，NCT02115139、NCT02696993 NCT02858869,NCT02978404 NCT03340129)。唯一可可以用来分析这些问题的前瞻性数据来自比较伊匹单抗联合全脑放疗或放射外科治疗（ipilimumab+ WBRT或SRS）在黑色素瘤脑转移中的应用的第一阶段试验 (NCT01703507)。这个试验中有5例患者接受使用伊匹单抗联合全脑放疗（ipilimumab + WBRT）治疗，11例接受伊匹单抗联合放射外科（ipilimumab + SRS）治疗。作者们没有发现两组之间在无进展生存率方面存在差异。然而，全脑放疗组的中位数总体生存期有8个月，而放射外科组中位数总体生存期尚未得出，可能提示放射外科治疗更为有效。两个更大的试验目前正在研究联合免疫治疗和同步放射治疗。一项II期试验(NCT03340129)正在研究联合使用伊匹单抗ipilimumab和纳武单抗nivolumab治疗的疗效，并与联合上述药物治疗加上放射外科SRS或全脑放疗的治疗疗效相比较。另一个II期试验(NCT02696993)将纳武单抗nivolumab与全脑放疗WBRT或放射外科治疗SRS的其中一种联合进行治疗，与ipilimumab和nivolumab联合治疗结合全脑放疗WBRT或放射外科治疗SRS的其中一种进行治疗作比较。这些试验的结果将确定同步免疫治疗和放射外科治疗脑转移瘤的益处有所帮助。

免疫治疗药物的副作用

免疫治疗药物使许多肿瘤的治疗方法发生彻底性的变化。然而，在对脑转移瘤患者进行免疫治疗时一定要考虑到几个副作用。免疫治疗的本质是激活免疫系统，会引起炎症副作用，通常也称为免疫相关副反应事件（immune-related adverse events）。如上所述，CTLA-4和PD-1具有不同的功能，并激活细胞毒性T淋巴细胞的不同位点起作用。最好的举例说明可以借助小鼠模型不同的毒性基因敲除。缺乏CTLA-4的小鼠死于淋巴组织增生，而缺乏PD-1的小鼠则毒副作用更为有限，包括关节炎和心肌病。这些差异在人类身上也能看到，抗CTLA-4治疗中，结肠炎和垂体炎较常见；而肺炎和甲状腺炎更常出现于抗PD -1治疗中。确切的自身免疫反应背后的机制尚不清楚，但提出了一些潜在的机制。例如,正常垂体细胞表达CTLA-4，CTLA-4被抑制可能是发生垂体炎的原因。其他人则认为免疫检查点被抑制可能调节体液免疫，增加预先存在的抗体。因黑色素瘤接受免疫治疗的患者，由于交叉免疫反应，黑色素细胞受到自身免疫攻击出现白癜风。最后,免疫检查点被抑制后细胞因子谱发生变化，也可能促成进展发生免疫相关副反应事件。

多达25%的接受免疫治疗的患者会发生高级别免疫相关副反应事件。而仅大约1%的患者会出现神经系统副反应。有很多关于免疫检查点抑制剂的自身免疫神经系统副作用的报道，包括垂体炎，脑炎，脱髓鞘多发神经病变和脑脊髓炎。

对脑转移瘤进行免疫治疗中出现副反应事件的最佳的前瞻性证据来自NCT00623766第二阶段试验和CheckMate-204试验。最常见的副反应包括疲劳，

腹泻，恶心，头痛，皮疹和瘙痒。在第二阶段试验使用伊匹单抗ipilimumab治疗黑素素瘤脑转移的试验中，2例患者出现4级副反应，3例患者出现脑水肿。研究中一例患者死于归因于治疗的坏死性结肠炎。在CheckMate-204试验中，8%的患者出现神经系统的副作用，其中的一半患者因为出现神经系统的副反应而随后停止治疗。一例患者死于与免疫相关的心肌炎。

正确处理与免疫相关的副反应事件仍在开展。免疫相关副反应事件其本身的性质表明这种疗法激活免疫系统是成功的。一些研究认为出现免疫相关副反应事件的患者实际上比没有出现副反应的患者有更好的有效率。这些免疫相关的副反应事件，一般使用口服类固醇激素治疗。然而,一些人认为这种免疫抑制会降低免疫治疗的疗效法。例如，研究使用伊匹单抗Ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移患者的疗效的第二阶段试验中，发现10天内没有服用类固醇激素的患者中，与没有使用免疫抑制的患者相比，伊匹单抗ipilimumab有更好的有效率和中位生存率。

结论

多年以来，脑转移瘤患者的治疗选择仅局限于放射治疗、手术和相对无效的化疗。在过去的五年中，免疫检查点抑制剂的出现为这些脑转移瘤患者提供新开发的有潜力的治疗方案。循证证据证明免疫检查点抑制剂的有效性仍处于初始阶段，多项回顾性研究已证实其对脑转移瘤具有疗效。此外,极少的临床试验也显示出疗效，总体有效率在10-56%。其中一个不断推进的主要的关注领域是以最好的方式将免疫治疗整合到我们目前的治疗方案中。基于介绍免疫治疗的患者出现远隔效应（abscopal effect）的临床前的证据和发生率增加，将免疫治疗与放射治疗整合，十分令人关注。目前至少有六项试验正在对这些特定问题进行研究。最近的试验结果强调联合检查点抑制剂治疗会在细胞毒性T细胞激活（different steps of cytotoxic T cell activation）的不同阶段起作用，联合免疫治疗会增强有效性。然而，由于它们能让免疫系统不受制约，免疫治疗的副作用是危险的。有报道，自身免疫的副作用会导致死亡。有必要作进一步的研究，以了解处理自身免疫副作用的最好方法以及类固醇激素的治疗疗效。下一步，研究人员和临床医生在开发应用免疫治疗药物治疗脑转移瘤方面将面临更多挑战。免疫治疗已经彻底改变了黑素素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌NSCLC等全身系统性癌症的治疗方式，有可能会改变脑转移瘤标准化治疗的进程方向。