【文献快递】多中心一线放射外科治疗与全脑放射治疗小细胞肺癌脑转移瘤的对比评估

《JAMA Oncology》杂志. 2020 年6月4日刊载美国、日本、加拿大、德国、瑞士等国的Chad G Rusthoven , Masaaki Yamamoto , Denise Bernhardt ,等34位学者联合撰写的《一线放射外科治疗与全脑放射治疗小细胞肺癌脑转移瘤的对比评估:FIRE-SCLC(一线放射外科治疗小细胞肺癌)队列研究。Evaluation of First-line Radiosurgery vs Whole-Brain Radiotherapy for Small Cell Lung Cancer Brain Metastases: The FIRE-SCLC Cohort Study》（doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1271.）。

要点

问题

对于小细胞肺癌的脑转移瘤，仅采用立体定向放射外科治疗有哪些结果?这些结果与标准的全脑放疗方法如何比较?

发现

在对710例接受一线立体定向放射外科治疗的小细胞肺癌脑转移瘤患者的队列研究中，中位总生存期为8.5个月，出现中枢神经系统进展的中位时间为8.1个月。在控制了多种预后因素后，全脑放疗(相比立体定向放射外科)与出现中枢神经系统进展的时间上占优相关，但没有提供总体生存获益。

意义

这项研究为立体定向放射治疗的结果提供了一个基准，并提示这种单独治疗是小细胞肺癌患者的一个潜在选项。

【介绍】

在SRS治疗联合或不联合全脑放疗（WBRT）多项3期随机临床试验后,立体定向放射外科(SRS)已经确立为一线治疗脑转移有限个数脑转移的方法，共同证明，尽管观察到WBRT在中枢神经系统(CNS)控制方面有出色表现.但在SRS治疗中增加WBRT，没有总体生存期的获益。由于缺乏总体的生存优势以证明有WBRT对认知功能和生存质量的毒副作用影响，使单纯SRS治疗在大多数情况下成为有限脑转移瘤的首选治疗方法。然而，小细胞肺癌患者被排除在确定SRS作为一线治疗策略的具有里程碑意义的随机对照临床试验之外，使得小细胞肺癌成为一个例外，WBRT仍然是有限数目的甚至单个脑转移瘤的标准治疗。历史上在对小细胞肺癌中单独使用SRS治疗所持保留意见包括:如果不使用WBRT，短时间出现中枢神经系统进展可能会导致总体生存期降低，以及一线SRS治疗的数据缺乏。近年来，由于多种因素，SRS在小细胞肺癌中的潜在作用越来越受到关注，包括监测脑部磁共振成像(MRI)的广泛使用，围绕预防性颅脑照射(PCI)的争议不断开展，免疫治疗与治疗的结合，以及预后的改善。这些进展有望提高对可能作为一线SRS治疗候选的小细胞肺癌伴有限数目的脑转移瘤患者的识别，并放大对生存的考虑，如避免早期WBRT治疗的长期认知和生存质量优势。在此背景下，一些小型研究，通常包括抢救性和一线SRS的混合，和基于人群的分析已经被报道，有几项临床试验已经启动。然而，目前，一线SRS在当代小细胞肺癌治疗中的作用尚不清楚。这项队列研究，即一线放射外科治疗小细胞肺癌(FIRE-SCLC)，是对小细胞肺癌脑转移瘤患者一项多中心回顾性分析，这些患者在没有接受预防性颅脑照射（PCI）或全脑放疗（WBRT）的情况下接受SRS治疗。该分析包括接受SRS治疗与接受一线WBRT治疗的队列患者的结果的比较。我们假设SRS仅在临床终点可以提供可接受的结果,如总体存活期、中枢神经系统控制率,和神经系统特异性（neurologic-specific）死亡率,以及类似于其他背景下已经得到确立的SRS治疗，WBRT在中枢神经系统控制的潜在优势不会转化为单纯SRS治疗总体生存期的下降。

【重要性】

虽然立体定向放射外科(SRS)是大多数组织学的有限脑转移瘤的首选治疗，全脑放疗(WBRT)仍然是小细胞肺癌患者的标准治疗。关于SRS治疗的数据有限。

【目的】

描述和对(既往未行WBRT或预防性颅脑照射治疗的)一线的SRS结果和一线WBRT治疗的结果进行比较。

【设计、背景和参与者】

FIRE-SCLC(一线放射外科治疗小细胞肺癌)是一项多中心队列研究，分析了28个中心的SRS治疗结果和一项单臂试验，并将这些数据与一线WBRT治疗队列的结果进行比较。数据采集时间为2017年10月26日至2019年8月15日，分析时间为2019年8月16日至2019年11月6日。

【干预措施】

SRS和WBRT治疗小细胞肺癌脑转移瘤。

【主要结果和措施】

应用多变量和倾向性评分匹配分析，对一般表现状态,脑转移瘤数目、同步性、年龄、性别和治疗年份作出调整，将SRS治疗后的总体生存期、出现中枢神经系统进展的时间(TTCP)和中枢神经系统(CNS)无进展生存期(PFS)与WBRT的治疗结果进行评估和比较果。

【结果】

共710例(对1994年至2018年接受SRS治疗的患者进行分析，中位[四分位范围]年龄68.5岁[62-74岁]；531例男性[74.8%])。中位总体生存期为8.5个月，中位出现中枢神经系统进展的时间(TTCP)为8.1个月，中位中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）为5.0个月。按治疗的脑转移瘤的数目分层, 1处病变中位总体生存期为11.0个月(95% CI, 8.9 - -13.4), 2到4处病变的中位总体生存期为8.7个月(95% CI, 7.7 - -10.4), 5到10处病变的中位总体生存期为8.0个月(95% CI, 6.4 - -9.6),,和11处以上病变的中位总体生存期为5.5个月(95% CI, 4.3 - -7.6) 。在12个月内，局部失效的竞争风险估计为7.0%(95%CI，4.9 -9.2%)，远处中枢神经系统的竞争风险估计为41.6%(95%CI，37.6%-45.7%)。软脑膜进展(425例患者中的46例[10.8%]有资料)和神经系统死亡(647例患者中的80例[12.4%]有资料)并不常见。在比较SRS和WBRT的倾向性评分匹配分析中，WBRT与TTCP的改善相关(风险比为0.38;95%CI,0.26 - -0.55;(P <0 .001)，总体生存期(中位，SRS治疗为6.5个月[95%CI，5.5-8.0]，WBRT治疗为5.2个月[95%CI，4.4-6.7]);或中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）(中位，SRS为 4.0月； WBRT为 3.8月;P = o.79),没有改善。多变量分析比较SRS和WBRT治疗，包括控制颅外转移瘤和颅外疾病控制状态的子集分析，显示相似的结果。

【讨论】

FIRE-SCLC(一线放射外科治疗小细胞肺癌)是对710例一线SRS治疗的小细胞肺癌脑转移瘤患者的多中心结果的分析。SRS照射后，观察到令人鼓舞的结果，中位总生存期为8.5个月，中枢神经系统出现进展的时间（TTCP）为8.1个月。疗效在单发脑转移瘤的患者中尤其令人印象深刻，中位总体生存期为11.0个月，中位全脑转移瘤治疗为11.7个月。可能归因于全脑放疗（WBRT）遗漏(Omission）的有关事件，如神经系统死亡率(12.4%)和软脑膜进展发生率(10.8%)，是不常见的，而且它们的发生率与其他系列小细胞肺癌相比没有增加。SRS治疗后局部失败是罕见的，大多数中枢神经系统进展以新病变的形式发生，与其他情况下的SRS治疗相似。在接受出现CNS进展进行抢救性治疗的患者中，33.5%接受了抢救性SRS治疗，仅有16.1%接受抢救性WBRT全脑放疗。随着脑转移瘤的持续增加，总体生存期和TTCP均下降。然而，与JLGK0901研究相似，本研究观察到有2-4处病灶的患者与有5 - 10处病灶的患者在SRS治疗后的总体生存期或TTCP没有显著差异。

此外，我们将SRS治疗结果与接受一线WBRT的大型队列患者的个体数据进行比较。WBRT队列的中位总生存期为5.2个月，与其他一线WBRT的大型回顾性研究和前瞻性数据的估计相似。在该数据集中，使用WBRT可以改善TTCP(多变量调整后的HR, 0.38)，这似乎与其他组织学中使用WBRT所观察到的中枢神经系统（CNS）控制的优势相当。然而，与其他情况下的WBRT相似，WBRT的CNS控制优势并没有转化为生存的改善，因为在调整了获得的预后因素后，观察到的总体生存结果仍有利于SRS治疗。很重要的是要认识到SRS 治疗组和WBRT治疗组之间基线上的差异,包括WBRT组脑转移瘤数目的增加和差的（inferior）KPS评分(表3),以及在对基线因素调整后，观察到的总体生存结果，变得更加相似(倾向性评分匹配后的中位总存生存期，6.5个月相比5.2个月)。虽然这些回顾性数据不能用来得出WBRT组的总体生存率优于SRS组的结论，但本研究的结果表明，与未行WBRT的SRS治疗相关的主要的代价（the trade-off），包括缩短的TTCP，类似于其他通过多中心随机临床试验确立的单纯SRS治疗的结果。

在作此分析之前，一些较小的研究报告了一线SRS 治疗(eTable 9 in the Supplement)的结果。Serizawaet 将一线SRS治疗非小细胞肺癌与小细胞肺癌作了比较(n = 34)，其中SRS治疗是一个已建立的范例。小细胞肺癌和非小细胞肺癌在任何终点均无统计学差异，小细胞肺癌队列的结果与本分析的结果具有可比性(中位总生存期为9.1个月；12个月局部控制率，94.5%；出现新的脑部病变的平均时间为6.9个月；12个月神经系统无生存死亡率率为86.5%)。在最近的一份分析中,293例小细胞肺癌患者接受SRS治疗,61例接受一线SRS治疗的患者中位总体生存期是7.5个月。使用美国国家癌症数据库,Robin等报道与WBRT组相比，SRS组的总体生存期(倾向得分匹配总体生存期,10.9个月相比7.6个月;P <0.001)更好。我们纳入参与前瞻性JLGK0901研究的有98例小细胞肺癌患者，他们的中位总体生存期(8.6个月)和TTCP(7.2个月)的结果与整个SRS队列相似。在本研究中，日本接受一线SRS治疗的患者人数较多，因此在本分析中没有观察到区域间调整后的总体生存率或TTCP的差异，这是一个重要的发现。

【结论和相关性】

本研究的结果表明，未行WBRT的SRS相关的主要代价（the primary trade-off），包括缩短中枢神经系统进展的时间(TTCP)而不降低总体生存期，与已经建立SRS治疗的背景下观察到的相似。

在这个大型的多中心分析中，我们相信，尤其对那些有单个脑转移瘤的患者，SRS治疗小细胞肺癌的结果总体上是令人鼓舞的。此外，未行WBRT的一线SRS治疗方法所固有的代价（trade-offs inherent），包括缩短的出现中枢神经系统进展的时间而降低相关的总体生存率，似乎与其他SRS治疗已经确立的情况相似。我们相信，这些数据为SRS治疗的疗效提供了基准，并为精心挑选的小细胞肺癌患者将一线SRS治疗方案作为选项提供了支持。