【综述】进袭性垂体瘤和垂体癌是同一枚硬币的两个面吗?病理科医生回答临床医生的问题

《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders》 2020 年6月 5日在线发表法国、意大利、荷兰、塞尔维亚、澳大利亚、德国、瑞典的Trouillas J , Jaffrain-Rea ML , Vasiljevic A 等二十一位学者联合撰写的综述《进袭性垂体瘤和垂体癌是同一枚硬币的两个面吗?病理科医生回答临床医生的问题。Are aggressive pituitary tumors and carcinomas two sides of the same coin? Pathologists reply to clinician's questions.》（ doi: 10.1007/s11154-020-09562-9.）。

垂体腺体肿瘤被认为是良性的，称为腺瘤。然而，许多肿瘤是侵袭性的，其中一部分表现出进袭性行为，并由于进展性生长而过早死亡。只有非常罕见的(0.2%)肿瘤出现转移被认为是恶性的，称为垂体癌。考虑到这种行为的可变性和肿瘤学的定义，病理学医生提出将术语腺瘤改称为肿瘤。在这里我们解释为什么使用术语肿瘤而不是腺瘤，并确定与不良预后的高风险的肿瘤特征。在125例进袭性肿瘤(APT)和40例伴有转移瘤的垂体癌(PC)的队列中，临床和病理特征非常相似。本队列(APT+PC)与374例未入选患者的参考手术队列比较，两个队列差异较大，尤其是肿瘤Ki67为10% (35%相比3%);p <0.001)。5级分层预后分级，与侵袭性和增殖性相关的，确定为2b级肿瘤(有侵袭性和有增殖性)，有高风险的复发/进展。由于一半的进袭性垂体瘤和垂体癌（APT+ PC）的Ki67指数为10%，80%的肿瘤有2 或 3个增殖标志物阳性，我们认为临床上具有进袭性、侵袭性和高度增殖性，且Ki67指数为10%的肿瘤是具有恶性潜力的肿瘤。尚不清楚会转变为进袭性肿瘤或垂体癌的2b级肿瘤、被怀疑为恶性肿瘤的百分比。它可能很低，但在手术系列中高于0.2%。需要早期识别和积极治疗这些进袭性肿瘤以降低并发症发生率和延长生存。

1引言

腺垂体起源的垂体瘤是成人第二常见的颅内肿瘤。其患病率为千分之一。这些肿瘤大多是良性的，称为“腺瘤”。只有罕见的肿瘤(0.2%)出现转移被认为是恶性的，称为垂体癌。虽然绝大多数这类肿瘤生长缓慢，可以通过手术治愈，但有很多是侵袭性的(约50%)，还有一些肿瘤表现出“进袭性行为”，伴迅速生长、复发、和对标准治疗有耐药抵抗性。由于这种多变的行为，有人提议将术语“腺瘤”改称为“肿瘤”。一项涉及125例进袭性垂体瘤(APT)和40例垂体癌(PC)的例外的大型队列研究表明，进袭性垂体瘤（APT）与垂体癌（PC）非常相似。这些结果表明APT和PC可能是“一个硬币的两个面”。在这篇综述中，垂体病理科医生和内分泌科医生，在生物统计学者和分子生物学者的帮助下，讨论垂体病理学中的这些新概念。

2.临床医生:为什么用肿瘤这个术语而不是腺瘤?

首先，我们要强调的是，我们所涉及的肿瘤仅来自垂体腺体，垂体的内分泌部分，通常被称为腺瘤。来自后叶的肿瘤、颅咽管瘤和母细胞瘤不应该包括在这篇综述中。

根据肿瘤学的定义，肿瘤是指良性或恶性肿瘤的总称。腺瘤是指由腺上皮细胞产生的良性肿瘤。细胞侵袭周围正常组织的能力是决定细胞属于肿瘤细胞的因素。侵袭周围组织的概念是肿瘤过程的一个独特特征。由于这个原因，用侵袭性腺瘤（ invasive adenoma）这个术语在病理上是不恰当的，应该用进袭性腺瘤（aggressive adenoma）这个术语来定义对多模式治疗有耐药抵抗性的多次复发的肿瘤。

在与如乳腺癌或肺癌等人类最常见的肿瘤相比较,很少观察到有恶性肿瘤的典型的细胞学征象（the canonical cytological signs）(细胞/核异型性,去分化、有丝分裂、坏死等),并不是包括垂体的内分泌器官的肿瘤真正的预后。进袭性/恶性的概念主要与局部侵袭性和增殖率有关。在一般肿瘤学中，术语恶性肿瘤或癌是指局部病灶能够向远处淋巴结或远处器官转移的肿瘤。此外，它并不局限于转移的概念，而是与治疗后侵袭周围正常组织、增殖和再生长的能力有关。类似于在其他肿瘤类型所见到的,赋予腺垂体肿瘤以侵袭性的分子网络的关键节点是乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)、垂体肿瘤转化基因(PTTG)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子-2 (FGF-2)和基质金属蛋白酶(主要是MMP-2和MMP-9)。这些分子可直接或间接诱导细胞增殖、EMT(上皮/间充质转化)和细胞外基质降解/重构。

绝大多数腺垂体瘤是良性的，但也有许多侵袭海绵窦、蝶窦或颅底。根据研究队列、研究期限和诊断标准，侵袭性肿瘤的百分比从20%到65%。在最近的大型手术研究系列中报道的最常见百分比为40%- 50%。在包括3173例生长激素细胞肿瘤的Liege肢端肥大症调查(LAS)中，有47.6%在诊断时是有放射影像学上的侵袭性。

尚不清楚进袭性肿瘤的确切百分比。垂体癌在促性腺激素细胞肿瘤和生长激素细胞肿瘤中并不常见。然而，LAS调查显示，68%的生长激素细胞肿瘤最初接受手术治疗，8.5%的患者无反应，需要再次手术，17.12%的患者接受放疗。60%的手术治疗失败的无功能肿瘤5年时有进展的风险，可能需要接受放射治疗。

腺瘤这个术语在WHO2017年内分泌器官肿瘤分类中得到保留。然而，包括在2017年垂体协会(the Pituitary society)在定义“垂体肿瘤卓越中心(PTCOE)的标准”时，许多作者使用“垂体肿瘤（pituitary tumor）”这个术语。由于它们多变的行为，有人提议将“腺瘤”改称为“肿瘤”。这一变化受到了一些内分泌科医生的批评，他们认为99.9%的垂体腺瘤是良性的，“腺瘤有良性的含义，而肿瘤可能有一个不祥的调子（have a sinister tune）”。这种临床观点是可以理解的，但是“肿瘤”这个术语是恰当的，且在生物学上是合乎情理的。它更好地反映了这些腺垂体肿瘤的异质性和临床谱系，特别是那些需要广泛和终生药物治疗和/或放射治疗的进袭性肿瘤，有时还需要肿瘤方面治疗，如使用替莫唑胺。术语上的这种变化不仅仅是语义上的问题。如果患者及早治疗，根据临床随访和病理诊断，可能会停止或延迟肿瘤进展。

3临床医生:我该如何定义进袭性垂体瘤?

垂体肿瘤的进袭性的定义基于临床的，要结合MRI上的放射影像学表现、随访期间的行为、对治疗的反应等多种资料。遵循欧洲内分泌学会(ESE)的推荐建议,“”患者尽管接受最佳的标准的治疗(手术、放疗和常规药物治疗)。有放射影像学上的侵袭性肿瘤，且肿瘤生长速率异常迅速,或有与临床相关的肿瘤生长,必须考虑诊断为进袭性肿瘤。进袭性肿瘤是侵袭性的，但对药物或外科治疗有反应的侵袭性肿瘤本身不是进袭性肿瘤。这些临床特征在本期的另一篇文章中有详细介绍。因此，在本文中，我们将强调一些与病理相关的关键点，特别是关于肿瘤的侵袭性。

由于侵袭性与完全手术切除和垂体肿瘤的复发/进展密切相关，因此对侵袭性肿瘤的诊断需要准确。只有有预后价值的“真正的”侵袭必须被考虑。根据Hardy的分类，常由非肿瘤性垂体组织排列的鞍上扩展的肿瘤不被认为有侵袭性。9%有蝶窦内侵袭的情况的侵袭性肿瘤，组织学上观察到侵袭性。特别是在不确定有放射影像学上的侵袭的情况下，外科手术的术中发现是重要的。事实上，外科医生能够看到骨质侵蚀和肿瘤进展到蝶窦。在从蝶窦取得的手术标本中，病理科医生可以观察到呼吸道黏膜和/或蝶鞍骨质受侵袭的情况。尽管术中可能有证据，但蝶鞍底部硬脑膜内层（the dura mater lining）的镜下侵袭与复发无关。这种类型的侵袭和非肿瘤性垂体的侵袭不被认为是明显的侵袭的征象。相反，海绵窦的侵袭是非常重要的，这与术后残留和复发密切相关。由于海绵窦邻近颈动脉等关键解剖结构，因此很少进行海绵窦的手术取样。因此，病理学医生依靠神经放射科医生和神经外科医生的术前发现来获得海绵窦侵袭的信息。只有Knosp分级中的III级和IV级被认为有是海绵窦的侵袭，并与内镜手术的手术发现相关。由于神经影像学和神经外科内镜实践的进步，现在这可以被认为是侵袭的可靠证据。

4临床医生:为什么进袭性垂体瘤和垂体癌代表同一枚硬币的两个面?良性和恶性垂体瘤在病理上有什么不同?

4.1大鼠实验动物模型:SMtTW肿瘤

SMtTW肿瘤(在Wistar (W)株中的自发性(S)泌乳素细胞(Mt)可移植性肿瘤)是移植于Wistar/Furth株的雌性血缘的大鼠中的可移植性自发泌乳素瘤模型。通过肾囊下连续移植获得谱系。连续移植被称为传代（passage）。两者都凭借一个数字识别。从1980年以来产生的12个谱系中，2个不同的自发肿瘤得到的2个谱系的平均特征如图1所示。SMtTW₂泌乳素细胞肿瘤为良性，无恶性征象(低生长，无侵袭，Ki67指数低，仅有少量核分裂象)。起初，SMtTW₃肿瘤比SMtTW₂谱系生长更快，有侵袭性，偶有转移。增殖标志物高于SMtTW₂肿瘤。这些肿瘤最初被认为是恶性前病变，命名为SMtTW_3pm。在第34次传代后，肿瘤改变了它们的行为，变成恶性的伴有转移、侵袭、坏死，并显示出有高水平的增殖标志物。

图1大鼠实验动物模型。Wistar (W)株中自发(S)泌乳素细胞（Mt）可移植肿瘤的2个谱系的特点：SMtTW₂和SMtTW₃

该模型复制了人类肿瘤的三种不同行为:良性肿瘤、进袭性肿瘤(SMtTW_3pm)和伴有转移性的恶性肿瘤(SMtTW_3m)。从这个模型中，我们了解到良性肿瘤不会改变行为，并且在20多年的移植过程中仍然保持良性。相比之下，一个移植的自发肿瘤在经过传代后，可能会在演变过程中改变行为，从进袭性转变为恶性肿瘤。有意思的是注意到，转移仅仅是局部的，而不是全身的。我们还了解到良性、进袭性和恶性肿瘤可以通过众所周知的恶性特征来区分:宏观上和组织学上的侵袭性和增殖性特征。增殖标志物，如Ki67指数和有丝分裂计数，在良性肿瘤中较低，而恶性肿瘤的增殖标志物高于具有进袭性行为的“前恶性（premalignan）”肿瘤的。

该模型在分泌、组织学和行为方面与人类泌乳素细胞肿瘤的非常相似。这些不同的行为与参与侵袭的粘附分子PSA-NCAM的表达，以及参与细胞增殖和侵袭的基因相关。因此，正如在人类泌乳素细胞肿瘤中所看到的，这种差异与进袭性有关。

4.2人类垂体肿瘤

在欧洲内分泌学会（ESE）“进袭性垂体瘤”调查中，对患者的选择是基于他们的肿瘤的不寻常行为。这个由165例患者组成的特别大的队列需要来自17个欧洲国家、以及阿根廷、澳大利亚、巴西、日本和美国的67名内分泌学者的贡献。有转移的肿瘤被归类为垂体癌(PC)，无转移的归类为进袭性垂体瘤(APT)。125例APT和40例PC之间有高度的相似性(表1)。在临床上，两组患者的性别比例、肿瘤的功能表型和大部分病理特征相似:最常见的肿瘤类型(促肾上腺皮质激素细胞和泌乳素细胞肿瘤);Ki67指数≧3%或≧10%的肿瘤比例，p53免疫阳性的频率也相似。PC组中有丝分裂计数>2个有丝分裂象/10高倍镜视野(HPF)的肿瘤比例(90%)明显高于APT组(63%)(p = 0.02)，这是两组间唯一的差异。这些发现促使我们质疑APT和PC是否实际上是同一枚硬币的两个面?

表1进袭性垂体肿瘤(APT)和垂体癌(PC)及2组的临床和病理学比较:未经选择的外科肿瘤(1组)与APT + PC肿瘤(2组)的比较。

在本综述中,我们介绍一个比较两个队列的“小型研究”的结果:调查队列由根据特定的临床行为选择(APC + PC)的165例患者组成，称为2组和一个参考外科队列(1组)。1组由374未经选择的患者组成,患者在2007年2月到2012年10月在里昂地区转诊中心第一次接受由一位专业神经外科医生做的手术。所有的垂体肿瘤类型和分级都有描述。应当承认，这两组间的比较是基于粗略的、未经调整的风险比率;我们无法统计队列之间的潜在差异，如年龄、性别分布或临床特征的差异。在这两个组中，计算了每个相关临床和病理因素的危险比(HR)和95%置信区间。表1清楚地显示了这两个队列是不同的。临床上，性别比例有统计学差异，2组中男性占优势(p = 0.001)。如前所述，促肾上腺皮质激素细胞和泌乳素细胞肿瘤是2组中最常见的亚型(分别为45%和24%)，并且比1组更未常见(分别为14%和11%)。总的来说，病理标志物在1组和2组之间有明显差异。尽管≧3%的Ki67指数不能区分APT和PT，但在1组和2之组间存在显著差异(分别为24%和47%；p <0.001)。APT和PC的有丝分裂计数>2/10HPF仅略有差异(63% 相比 78%;而2组和1组之间的差异较大(72%相比5%;p<0.001)。而在Ki67指数≧10%的，APT与PC间差异不明显(34% 相比 38%)，但二者间差异不明显，但在2组中，KI67≥10%的肿瘤百分比高于1组(35% 相比 3%， p <0.001)。这些结果表明，病理标志物可能有助于进袭性垂体肿瘤的早期识别。

表2 365例未经选择的肿瘤(1组)和39例进袭性垂体肿瘤和垂体癌(2组)的增殖性标志物。

5临床医生:病理科医生目前是否能够预测接受过手术的垂体瘤的进袭性行为的风险?

5.1 2004年WHO分类和2017年WHO分类

为了识别可能表现出进袭性行为的腺瘤，WHO2004年的分类引入了术语“不典型腺瘤（atypical adenoma）”，其形态学特征包括Ki67≧3%、大量的有丝分裂和p53染色阳性。这些特征在无侵袭性的腺瘤中通常是缺乏的，在几乎所有的垂体癌中都有。由于这相当模糊的些定义标准，报道的不典型腺瘤的发病率差异很大，从2.9%到18.7%。其预后价值也存在争议。因此，在WHO2017年分类中，“不再推荐使用‘不典型腺瘤’这一术语”。有人认为，一些形态学的亚型，“如稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤，多激素PIT-1阳性腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，Crooke细胞腺瘤和男性泌乳素细胞腺瘤，表现出较强的进袭性行为。”然而，除了男性泌乳素细胞肿瘤外，这些形态学亚型的较差预后仍有待前瞻性研究的证实。

5.2法国5层预后分级，2b级肿瘤，怀疑为恶性

在法国五层预后分级中，肿瘤显示显著增殖性特征(3个增殖性标志物中至少2个>截断值:Ki67≧ 3%，有丝分裂计数>2/10HPF, 和p53阳性，以及显示有侵袭性的，分级为2b级肿瘤(有侵袭性和有增殖性)。在这些2b级肿瘤中，怀疑为恶性的占7-9%。这个分级已被应用于两项研究:一项410例患者，术后8年的回顾性多中心队列研究；一项374例患者，术后3.5年的前瞻性单中心的队列[17](前面所述的1组)。应用多变量分析，在术后8年和3.5年，2b级肿瘤的复发/进展风险分别比1a级肿瘤(无侵袭性和无增殖性的良性肿瘤)高12倍和3.5倍。这种分级的预后价值已被其他共计1470例患者的两项队列研究所证实，。

5.3 Ki67≧10%，为侵袭性高增殖性肿瘤，具有恶性潜力

自1996年Thapar等人和2005年Scheithauer等人、报道经常在垂体癌中观察到Ki67指数≧10%，但只有相对较少的肿瘤被检测。在2011年发表的关于APT和PC的文献综述中可以发现，45%(29个肿瘤中的13个)的肿瘤中观察到Ki67≧10%。在13例患者(10例PC和3例APT)中，61%的肿瘤和70%的PC的Ki67 ≧10%。在有24例APT+PC肿瘤的队列中，所有患者都由同一病理科医生检测，发现58%的APT+PC肿瘤和8例垂体癌中的7例Ki67≧10%。如前所述，在2 组(APT+PC)中，Ki67≧10%的肿瘤比例为46%。综合考虑到所有这些研究，45%、61%、58%和46%的APT和PC肿瘤的Ki67指数为10%，因此我们可以得出结论，Ki67≧10%可以被认为是进袭性和恶性的标志物，但不能单独使用。事实上，在1组中，有2例Ki67≧10% 的1b级(无侵袭性和有增殖性)的肿瘤没有复发。在5年的随访中，5个Ki67≧10%的2b级肿瘤中有4例进展或导致死亡(Raverot等未发表的结果)。非常高的Ki67指数和高的有丝分裂计数应该提醒病理科医生考虑垂体瘤以外的诊断，例如转移瘤或鞍旁肿瘤。其他标志物可用于确定这些肿瘤的性质。

6未来的发展方向

正如临床医生所指出的那样，病理科医生并没有说过进袭性肿瘤是恶性的，尽管在APT和PC之间，有明显的相似之处。的确，转移前有明显的无可辩驳的恶性标志物仍然有待明确。在未来，依靠分子生物学者，这样的标志物将很可能被识别出来。通过成功手术对复发肿瘤作出染色体或分子上的改变驱动肿瘤行为的改变会令人产生极大的兴趣。然而，应该注意区分真正的行为改变和由于肿瘤位置不完全切除而导致的进展性再生长。

最近在这方面的一些分子研究结果是有希望的。对134例垂体肿瘤的多基因组学分析发现，每个肿瘤亚型的分子机制不同且具有特异性。例如，与USP8-WT相比，有泛素特异性肽酶-8 (USP-8)突变的促肾上腺皮质激素肿瘤表现出有限的蝶类侵袭倾向、有限的EMT和高的SST5表达，可预测对帕瑞肽（pasireotide）有良好反应。为了找到进袭性的预后标志物，必须对每种肿瘤类型进行相似性分析，将进袭性和恶性肿瘤与参考队列进行比较。

7给病理科医生和临床医生的建议

这些数据证实欧洲内分泌学会（ESE）指南、WHO 2017分类和EPPG的建议，即所有垂体肿瘤必须评估Ki67指数和有丝分裂计数，至少在Ki67指数≧3%的情况下应检查p53表达。EPPG建议将French分级纳入综合诊断中。必须强调的是，需要一种严格的评估方法，正如ESE指南中关于进袭性肿瘤所规定的:“组织病理学结果必须在个体患者的临床背景下加以解释。”

目前需要采用稳健的方法进行临床研究，以找到预后预测因子或有关侵袭性或恶性肿瘤的病理标志物。也需要考虑到大的队列的肿瘤形态学亚型、(5年以上)长期随访和多变量统计分析。

8结论

腺垂体肿瘤绝大多数为良性，患者可通过手术、放疗或不放疗或标准药物治疗治愈或控制。然而，其中一些肿瘤表现出进袭性行为。这些进袭性肿瘤的确切百分比尚不清楚。和其他高分化的神经内分泌肿瘤一样，发病率很低，但高于0.2%。尽管大多数进袭性肿瘤在组织学上与有转移的恶性肿瘤相似，由于恶性程度很低，我们倾向于将进袭性肿瘤定义为“具有恶性潜能”的肿瘤。因此，进袭性肿瘤和垂体癌是一个硬币的两个面。基于侵袭性和增殖性标志物，病理科医生现在可以识别被怀疑具有恶性的有侵袭性和有增生性的肿瘤(2b级)。其中，我们认为有侵袭性和高增殖性的肿瘤Ki67指数≧10%，具有恶性潜力。这最后一种假设将需要进行进一步的生物学和临床研究。

这种组织病理学诊断总是需要根据临床背景来解释。对这些病人的治疗必须是多学科的，由内分泌科医生、神经外科医生和病理科医生进行沟通对话。进袭性肿瘤的早期诊断和特异性治疗可能对这些具有恶性潜能的肿瘤的行为有积极的影响。