协和神经肿瘤周刊
神外前沿
1、贝伐单抗在多个国家被批准用于复发胶母细胞瘤的治疗，但对于总生存期的延长并没有显著效果。
2、肿瘤电场治疗（TTF）联合替莫唑胺辅助化疗也可延长患者PFS和OS，但其可行性和成本仍有争议。
近期，关于胶质瘤的诊断研究发表成果较多，且多个大型临床试验得到成熟结果。2020年12月，欧洲神经肿瘤学会（European Association of Neuro-Oncology, EANO）发布了最新成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南，这一指南主要结合胶质瘤分子病理（2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准和cIMPACT-NOW的近期成果）和治疗相关的研究进展，供医护人员、患者及照护者参考。
指南更新部分摘要如下：
病史和临床检查
推荐：
临床决策应该考虑到KPS分数、神经认知功能、年龄和个体风险与收益。（证据等级：IV，推荐等级：A）（较2017版本变化）
筛查及预防对胶质瘤患者无明显意义。（证据等级：IV，推荐等级：C）
存在遗传基因突变或可疑肿瘤综合征的患者应接受遗传咨询，此后可能需要进行分子遗传检测。（证据等级：IV，推荐等级：C）
术前诊断
推荐：
首选影像学诊断方式为MRI。（证据等级：IV，推荐等级：B）
局部干预性治疗（包括放疗和实验性局部治疗）后的几个月内，发现神经影像异常的患者需考虑假性进展。（证据等级：IV，推荐等级：B）（较2017版本变化）
组织获取
推荐：
仅在极为特殊的情况下可考虑在组织病理诊断缺失时进行临床决策。（证据等级：IV，推荐等级：N/A）
整合组织分子分型
诊断过程应遵循WHO 2016分类以及来源于cIMPACT-NOW的后续建议（图1）。
图1 成人弥漫性胶质瘤综合分类
以下分子标志物是肿瘤分类的关键：IDH突变，染色体1p/19q共缺失，组蛋白H3 K27M突变，组蛋白H3.3 G34R/V突变，TERT启动子突变，EGFR扩增， 7号染色体获得及10号染色体缺失（+7/-10）和CDKN2A/B纯合缺失。IDH突变型星形细胞瘤可分为星形细胞瘤，IDH突变，WHO 2级，星形细胞瘤，IDH突变，WHO 3级（替换了“间变星形细胞瘤，IDH突变，WHO 3级”）和星形细胞瘤，IDH突变，WHO 4级（替换了“胶质母细胞瘤，IDH突变，WHO 4级”）。“胶质母细胞瘤”一词不再用于指代IDH突变的星形胶质细胞瘤。CDKN2A/B纯合缺失也是WHO 4级IDH突变型星形细胞瘤的标志，提示IDH突变型弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的不良预后。
具有野生型IDH和组蛋白H3状态并伴有坏死和/或微血管增生的星形细胞胶质瘤被归类为IDH野生型WHO 4级胶质母细胞瘤。无坏死或微血管增生时，应评估EGFR扩增、TERT启动子突变和/或染色体+7/-10等遗传学改变，若其中一个以上改变存在，则肿瘤应被归类为IDH野生型胶质母细胞瘤。
H3 K27M突变型WHO 4级弥漫性中线胶质瘤被定义为位于中线结构，同时组蛋白H3.3或组蛋白H3.1的第27个氨基酸由赖氨酸突变为甲硫氨酸的弥漫性胶质瘤。H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤典型表现为H3 K27M核免疫染色阳性以及K27三甲基化组蛋白H3（H3K27me3）核染色的相应缺失。H3.3 G34突变型WHO 4级弥漫性半球胶质瘤被认为是恶性胶质瘤的新亚型，特征是H3F3A第34密码子的错义突变。
推荐：
胶质瘤分类应遵循最新的WHO中枢神经系统肿瘤分类，并以cIMPACT-NOW更新作为补充。（证据等级：IV，推荐等级：B）（较2017版本变化）
诊断评估中应常规进行对于IDH1 R132H突变和ATRX表达的免疫组化检测。（证据等级：IV，推荐等级：B）
若IDH1 R132H的免疫组化结果为阴性，则应在所有WHO 2级和3级弥漫性星形和少突胶质细胞瘤患者及年龄小于55岁的胶质母细胞瘤患者中对IDH1 132密码子和IDH2 172密码子进行测序，以便根据WHO分类进行诊治。（证据等级：IV，推荐等级：B）
应确定表达ATRX、IDH突变的胶质瘤的1p/19q共缺失状态。（证据等级：II，推荐等级：B）
应确定胶质母细胞瘤MGMT启动子甲基化状态，辅助替莫唑胺使用。（证据等级：I，推荐等级：B）
在IDH突变型星形细胞瘤中应检测CDKN2A/B纯合缺失。（证据等级：IV，推荐等级：B）（较2017版本变化）
对于无微血管增生和坏死的IDH野生型弥漫性胶质瘤应检测7号染色体获得及10号染色体缺失（+7/-10）、EGFR扩增和TERT启动子突变，以诊断IDH野生型胶质母细胞瘤。（证据等级：IV，推荐等级：B）（较2017版本变化）
在累及中线的弥漫性胶质瘤中应评估H3 K27M状态。（证据等级：IV，推荐等级：B）
可评估IDH野生型弥漫性胶质瘤BRAF V600突变情况。（证据等级：IV，推荐等级：C）
治疗方案（统一推荐）
手术治疗
推荐：
手术切除范围与患者预后相关，尽力行肿瘤全切是合理的。（证据等级：IV，推荐等级：B）
目前预防术后新发的永久性神经功能缺损比切除范围更重要。（证据等级：IV，推荐等级：C）（较2017版本变化）
放射治疗
建议放疗在术后3-5周开始，常用剂量50-60Gy, 每次1.8-2Gy。对于年龄大于65-70岁或KPS评分低于70分的患者可以采用大分割放疗。
传统放疗靶区通常在肿瘤基础上延伸1.0~2.0cm覆盖显微浸润组织，并依照影像学结果和解剖结构进行调整，同时增加0.3~0.5cm以减少患者体位的影响。更先进的精准放疗技术可以提高对肿瘤的覆盖率，并减少对非肿瘤组织的影响。疗程结束3-4周后MRI记录可以作为评判进展和治疗效果的基线。
药物治疗
替莫唑胺是胶质瘤治疗最常用的药物，安全性相对较好，常见不良反应包括血小板减少和肝功能受累。亚硝基脲可能导致白细胞和血小板减少，并具有一定的延迟性，不良反应较严重的患者需减少药量或终止治疗。烷化剂使用时需综合考虑其疗效、长期毒性及诱发超突变的可能，对于预后更好的IDH突变患者尤其重要。贝伐单抗在多个国家被批准用于复发胶母细胞瘤的治疗，但对于总生存期的延长并没有显著效果。
治疗监测以及随访评估
在治疗完成后应2-6个月进行一次影像学检查，对于病情相对稳定的患者可考虑更长间隔。而怀疑复发时应在4-8周内再次检查。假性进展或假性反应可能在开始治疗后3个月内或更长的时间出现，在无法确认时应在4-8周后再次进行检查。
医生应给胶质瘤患者推荐心理咨询和其他可提高生活质量的缓和医疗。
治疗方案（特殊推荐）
IDH突变及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，WHO分级2级：
首选手术切除。对于完全切除的，或不完全切除但年龄小于40岁且没有症状/仅有癫痫的患者术后可观察随访。术后标准治疗为放疗序贯PCV治疗。复发患者治疗方案的选择取决于最初方案。
IDH突变及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，WHO分级3级：
对于完全切除的，年龄小于40岁，没有神经功能障碍，尤其没有纯合CDKN2A/B缺失的患者，术后可观察随访。PCV方案为目前的标准一线治疗。进展患者的治疗取决于一线治疗的选择和反应，可考虑二次手术。若一线治疗无效或耐受，可选择贝伐单抗控制症状，但其效果尚不确定。
IDH突变的星形胶质细胞瘤，WHO分级2级：
首选最大范围手术切除。对于完全切除的，年龄小于40-45岁且没有症状或仅有癫痫的患者，可单纯观察随访；对于不完全切除和/或40岁以上的患者，应考虑局部放疗。患者术后标准治疗为放疗后PCV方案治疗。进展患者的治疗方案取决于神经功能状态、进展模式及一线治疗的效果。可考虑二次手术，术后替莫唑胺辅助治疗。未接受过放疗的患者可术后辅助放疗。
IDH突变的星形胶质细胞瘤，WHO分级3级：
标准治疗是手术切除或活检后放疗。放疗后进行12程替莫唑胺辅助治疗可显著延长OS，也可考虑用作标准治疗。复发患者的治疗取决于一线治疗方案（图2）。所有患者均可考虑二次手术，患者可在首次放疗后至少12个月行再次放疗。放疗后复发且无化疗史的患者可选择烷化剂化疗，IDH突变、无1p/19q共缺失的复发胶质瘤在替莫唑胺的基础上加用贝伐单抗不延长PFS或OS。
推荐：
IDH突变的星型胶质细胞瘤，WHO2级的患者标准治疗包括手术切除或活检，后进行放疗及辅助PCV化疗。（证据等级：II，推荐等级：B）
IDH突变型星型细胞瘤，WHO3级的患者标准治疗包括手术切除或活检，后进行放疗及辅助替莫唑胺化疗。（证据等级：II，推荐等级：B）
推荐 ：IDH突变及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，WHO分级2级的患者的进一步治疗应采用放疗继以PCV方案化疗。（证据等级：III，推荐等级：B）
IDH突变及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，WHO分级3级的患者应先接受放疗，后接受PCV方案化疗。（证据等级：II，推荐等级：B）
对于大多数IDH突变的2/3级胶质瘤患者而言，替莫唑胺化疗是针对手术切除及放疗后进展的有效治疗方案。（证据等级：II，推荐等级：B）
图2 IDH突变型胶质瘤的临床诊疗路径
IDH野生型胶质母细胞瘤，WHO分级 4级：
胶质母细胞瘤手术应尽可能完全切除。放射治疗一直是胶质母细胞瘤的标准治疗，存在不利预后因素的患者可以用大分割放疗。替莫唑胺同步放化疗加6个周期辅助化疗是一般情况和神经系统状况良好且小于70岁的新诊断胶质母细胞瘤患者的标准治疗方案，主要有利于MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者。肿瘤电场治疗（TTF）联合替莫唑胺辅助化疗也可延长患者PFS和OS，但其可行性和成本仍有争议。
复发胶质母细胞瘤的标准治疗尚无明确定义，方案选择基于既往治疗、年龄、KPS、MGMT启动子甲基化状态和疾病进展模式（图3）。主要系统治疗选择包括亚硝基脲、替莫唑胺再使用、贝伐单抗等。目前尚未发现可与贝伐单抗联合使用有效延长OS的药物，其主要价值是症状控制和减少糖皮质激素使用。
图3 IDH野生型胶质母细胞瘤，WHO 4级的临床诊疗路径
推荐：
IDH野生型、年龄小于70岁、KPS大于70的胶质母细胞瘤患者标准治疗包括手术切除或活检，后进行同步放化疗及6周期的辅助替莫唑胺化疗。（证据等级：I，推荐等级：A）
替莫唑胺可能只在MGMT启动子甲基化的患者中有效，而在未甲基化的患者中效果不明显。（证据等级：II，推荐等级：B）
不考虑行替莫唑胺同步放化疗或辅助放化疗的老年患者应根据MGMT启动子甲基化状态进行放疗或单独使用替莫唑胺。（证据等级：II，推荐等级：B）
复发后的标准诊疗无明确定义。可考虑手术和放疗，可选择亚硝基脲方案，替莫唑胺再使用及贝伐单抗，但贝伐单抗对OS的意义尚未证实。应考虑参与临床试验。（证据等级：II，推荐等级：B）
总结
随着中枢神经系统肿瘤分类的进步，胶质瘤的常规诊疗流程也因而改变，诊疗方案应遵循多学科会诊的建议，及考虑神经康复训练治疗。指南方面新的进展会在EANO网站更新，也需要更多高质量的RCT研究来补充现有指南中的治疗建议。
北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学八年制2014级博士生 陈雯琳
北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后
北京协和医院神经外科恶性肿瘤专家出诊时间：
马文斌主任医师 周四上午特需门诊。
王裕副主任医师 周四下午特需门诊。
(建议想进行治疗方案咨询或参加临床试验咨询的患者选择上述门诊时间进行面诊。)
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《协和神经肿瘤周刊》由北京协和医院神经外科与神外前沿新媒体共同采写制作，报道本领域最新前沿进展，学术主编马文斌教授，欢迎业界专家供稿与支持；转载需注明出处并保障文章的完整性。
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