Nature：细胞焦亡在肿瘤化疗中发挥重要作用

细胞焦亡作为一种新的促炎程序性细胞死亡方式，与细胞凋亡在细胞形态学改变和发生机制上都有明显区别，并与阿尔兹海默症和2型糖尿病等疾病相关。但目前有关细胞焦亡的具体分子机制及在肿瘤中的作用尚有很多空白。

近日，一篇发表在国际杂志nature上的研究报告中，来自北京生命科学研究所的邵峰院士课题组报道发现细胞焦亡的重要蛋白GSDME(DFNA5)。该蛋白在肿瘤化疗药物的作用下，通过caspase-3的切割作用获得活性，诱导肿瘤细胞的细胞焦亡，并在化疗药物对正常组织的毒副作用中扮演重要角色。

此前邵峰院士已经发表了有关文章证明GSDMD蛋白在细胞焦亡中的重要作用，此次，他们关注的是与GSDMD属于同一蛋白家族的GSDME蛋白。GSDME是非常古老而保守的蛋白，斑马鱼中的GSDME蛋白与人中的有50%的相似性（图一），说明GSDME介导的细胞焦亡在进化上是保守且重要的。

图一、人与斑马鱼中GSDME的蛋白序列比对

进一步实验证明，GSDME在TNFa和CHX的诱导下，被caspase-3特异性的切割D270A位点而断成两部分并获得活性。断裂后的GSDME蛋白的N端蛋白具有打孔活性，能插入细胞膜形成孔洞，从而引发细胞焦亡（图2），若突变切割位点D270A，则不能实现细胞焦亡。此外，在caspase-3缺失的细胞中，细胞可通过caspase-7的激活进入细胞凋亡，而不是细胞焦亡。

图2、GSDME诱导细胞焦亡

接下来研究人员进一步探究了在肿瘤的化疗药物引起的细胞死亡中，GSDME介导的细胞焦亡是否发挥了作用。人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞和人恶性黑色素瘤MeWo细胞具有GSDME较高水平的表达，在Topotecan， Etoposide， Cisplatin等化疗药物作用下，细胞发生明显的细胞焦亡而不是细胞凋亡（图3），说明GSDME作为抑癌基因有望成为临床治疗的新方向。

图3、SH-SY5Y和MeWo在化疗药物作用下发生细胞焦亡

然而在大部分肿瘤细胞中，由于启动子区的DNA甲基化，GSDME的表达往往是沉默的。研究人员发现，对于GSDME表达较低的细胞，DNA甲基化酶抑制剂decitabine能显着提高GSDME的表达，将decitabine和化疗药物（阿霉素等）联合用药，对肿瘤细胞有明显的杀伤效果（图4）。

图4、decitabine促进GSDME表达，并增强化疗药物的杀伤性

有趣的是，除了探究GSDME在肿瘤化疗中的作用，研究人员发现与在肿瘤细胞中沉默表达相反，GSDME在正常组织中均有表达，那么GSDME是否是化疗药物杀伤正常组织细胞的帮凶呢？研究发现，敲除GSDME的小鼠在接受化疗药物后，可以免受多种器官的损伤，比如小肠绒毛（图5）并且野生型小鼠在接受化疗药物后体重降低15%，而敲除GSDME的小鼠体重变化不明显，这说明GSDME在化疗药物的毒副作用中发挥重要作用。

图5、野生型和GSDME缺失型小鼠在药物作用后小肠绒毛的对比图

综上，该研究阐述了GSDME在细胞焦亡中的功能，对揭示细胞焦亡的分子机制有重要意义。同时，研究者证明了GSDME作为抑癌基因在化疗药物诱导的细胞焦亡和毒副作用中发挥关键作用，为临床治疗提供了新的靶点和思路。

原文出处：

Wang， Y. et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin. Nature