一个研发项目的工艺前研究应该包括：
一、项目调查与立项；
二、信息搜集与整理；
三、参比确定与解析；
四、原料的筛选；
五、辅料的筛选；
这是整个项目的前期准备，是后期工艺研究、质量研究等的基础。
现在药品一致性评价的政策日趋明朗，做是肯定的。既然要做，就要按照相关要求进行—《化药仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》(食品药品监管总局办公厅、2016年3月28日)。按照要求进行工作梳理：
一
项目的调查与立项
企业肯定会选择有“价值”的产品进行一致性评价。
二
资料信息的搜集与整理
1.历史沿革
原研产品上市信息，包括品种研发历史、治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。收集整理原研药的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料的相关信息。
2.批准及上市情况
再评价品种具体的已上市信息。包括剂型，规格，批准时间(批准文号)、执行标准、标准号、有效期等内容。梳理再评价品种自批准上市以来的生产销售、相关变更及质量稳定性情况。
3.临床信息及不良反应
主要不良反应，收集生产企业统计的不良反应情况，对于治疗窗狭窄的药物说明临床治疗安全窗口指数。
4.药代动力学性质
药物的吸收、分布、代谢、排泄等进行搜集，了解药品达峰时间、吸收部位、半衰期等信息。对制剂的相关属性提出要求。
5.原料信息
查询关于原料的结构式、分子式、分子量、其他名称(包括国外药典收载的名称)、化学文摘(CAS)号、溶解度、晶型、BCS分类、分配系数、解离常数、粒度分布、氧光湿热的稳定性等等性质，这些性质是整个项目研究的基础。查询国内外原料厂家或者相关供应商信息，同时联系购买资质齐全、质量保证的原料。
6.辅料信息
了解原研处方辅料的一般功用、用量、给药途径、每日安全用量等。调研辅料种类、型号、水分、杂质、PH值、吸湿性等可能对药品工艺和质量产生影响的性质。如表面活性剂、甘露醇、山梨醇等种类的辅料影响药物的吸收；吸湿性强的辅料对β—内酰胺类药物的稳定性影响；酸性辅料PH值对拉唑类原料相容性影响等等。通过原研说明书查询的辅料，应具体分析辅料的功用，不应过分依赖辅料的种类完全相同。
7.工艺信息
通过文献、专利等的查询，了解基本可能的工艺过程。
8.质量标准信息
应该详细调研FDA、EMA、PMDA及中国药典中关于该品种的原料和相关制剂的收载情况。尤其关注国外药典中的有关物质的检测方法、杂质种类、限度等信息。方便为以后参比制剂解析、样品稳定性考察等工作提供依据。
9.包装及贮藏信息
一致性评价的品种应关注同种或同类原研制剂包装材料情况。一般与参比制剂使用的内包材一致。了解参比制剂包材透气、透氧的相关性质。制剂与参比制剂的贮藏温度一般相同，但一般不应比参比制剂限制的更严格。
三
参比制剂的确定与解析
1.参比制剂的确定
《总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告(2017年第49号)》(食品药品监管总局，2017年3月28日)对参比制剂的选择做出了新的指导，最大的变化：原研企业在中国境内生产上市的品种，经国家食品药品监督管理总局审核确定发布后，可选择为参比制剂。或许意味有的参比制剂不用费时间费钱的一次性进口了。
2.参比制剂的解析
除了按照各国药典的检验要求进行检查外。重点关注的是参比制剂的有关物质情况、溶出曲线研究和对工艺的指导。
(1)有关物质：结合ICH、CDE等相关指导原则，解析原研的杂质情况作为标准，限制原料中原研没有的杂质，控制制剂中的降解杂质。
(2)溶出曲线：溶出度评价的是药物溶出速度和程度，被认为可以体现体内外相关性、原料工艺区分性、批间一致性、样品稳定性的方法。但溶出曲线的解析与作用对不同BCS分类、剂型品种的作用要具体分析。
(3)工艺的指导：逆向工程是解析原研制剂的有效方法，了解用量总比不了解要好。尤其对非常规用法的辅料、关键辅料的解析了解，可以加速研发的进度。
四
原料的筛选
通过对原料性质的研究，测定其对氧光湿热的敏感程度，为辅料、工艺条件、包装、贮藏等提供最重要、最基础的设计出发点。
1.溶解度
药物溶解后，才能在胃肠道内被吸收。根据胃肠道内的PH值，选择配置不同PH值得溶剂，溶解过饱和的原料溶质，定温放置，平衡后，选择适当专属性和准确度良好的的UV或HPLC等方法进行测定，计算原料的溶解度。一般溶解度大的API，溶出速率快。
2.晶型
不同晶型的同一药物在溶解度、稳定性等方面可能表现出差异。溶解度、溶出速率一般按无定型、亚稳定型、稳定型、含水结晶依次减小。但处于亚稳定态的晶型有转变为稳定态的趋势，所以晶型的转变直接影响着药品的溶出度、生物利用度等方面。一般原研会选择最稳定的晶型。但辅料及工艺过程中的粉碎、制粒、包衣等工序中温度、湿度、压力等也可能引起晶型的转变，需要进行考察。
3.粒度/粒径
一般药物随着粒度的减小，表面积增加，吸湿性跟着增加，溶解速率随之提高。理论上，粒径减小为1/10，溶出速率是原来的100倍。但同时需关注粉碎后聚团、与辅料混合的均匀程度及对溶出曲线的影响综合确定粒度范围。
4.解离常数
绝大部分化合物都含有可离子化集团，PKa显示该化合物的离子化能力。当PH=PKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相当。当PH显著小于PKa，碱性药物以离子形式存在，酸性药物以分子形式存在。当PH显著大于PKa，酸性药物以离子形式存在，碱性药物以分子形式存在。这对分析药物的吸收部位、溶出度介质选择等有指导意义。
5.吸湿性
水溶性药物的吸湿性可以用临界相对湿度表示，环境湿度小于CRH时，吸湿很少；大于CRH时吸湿量急剧上升。水分的吸附或吸收，为药物的化学降解、晶型转变等提供了可能。
6.油水分配系数
logP值指某物质在正辛醇(油)和水中的分配系数比值的对数值，即原料的亲脂性。一般logP值越大，越容易透过细胞膜，体内吸收越容易。但logP值过大(大于5)就可能对吸收不利。
7.杂质
通过有关物质方法的选择，对参比制剂进行解析。以参比制剂有关物质的解析为标杆，分析杂质可能的来源：是辅料的干扰、原辅料的工艺杂质还是稳定性增加的降解杂质。结合原料的检验结果，控制原料的工艺杂质。
联系客服
