“不要纠结90%概率，关键是国内几家真正能把制剂的溶出曲线和原研拟合的非常好呢，比如每条曲线f2值，都在80以上，而不是在50上擦边”，一位网友在丁香园新药信息办写到。
“我们制剂技术做得特别好，仿制药的四条溶出曲线和原研品的f2因子超过80”，一位研究所的老总跟客户这样介绍他们的“实力”。
“给我把四条溶出曲线的f2因子都给我做到80以上”，一位药厂的老总给企业研究所的技术人员下达了这样的命令。
当下仿制药一致性评价过程中，企业、研发机构迷信f2值。将f2值从达到50不断加码到80以上的现象较为流行。那么，仿制药和原研品溶出曲线比较的f2因子值真的是越高越好吗？超过80是否意味着BE的成功更有把握呢？
溶出和BE两派的争论在同写意制剂微信群激烈展开，详细讨论内容见下方阅读原文中公众号研如玉的推送。
处方工艺研究时，无须过度要求f2因子，大于50即可
上面这张表来自江苏省药物研究所有限公司陆步实研究员在“宣武Ⅰ研会——仿制药一致性评价从药学到临床跨界研讨会”上的PPT。
“处方工艺研究时，无须过度要求f2因子，大于50即可。”陆步实的解释是，从表格中相似度（平均偏差）与f2值的关系可以看出：当平均偏差为10%时，f2为50；平均偏差为5%时，f2为65；平均偏差减小到2%时，f2才增大到83。一般情况下，在进行溶出测定时，紫外法测定的误差要求为5%，高效液相色谱法测定的误差要求为2%。所要求的平均偏差几乎都已经被仪器测定的误差占据，所以f2值要求过高对进行BE试验没有太大的贡献价值，因此最高定到60就可以。两条曲线的偏差＜5%，已经是测定和制剂本身的合理误差范围，再提高已体现不出处方工艺的差异。
既然高的f2值不能体现制剂处方工艺的差异，追求f2值超过80对于BE自然是没有意义的。山东某研发机构的负责人在同写意药物制剂微信群中的留言也进一步说明了这一点，“在美国经历过几个项目，60几的过BE了，80以上的还有BE没过的。”
f2因子的计算有很多局限性
陆步实研究员认为，并非f2因子大于50，就认为体外溶出一致，可以进行BE研究，还是要结合直观的溶出曲线图进行比较，最终判定一致性。因为f2因子的计算有很多局限性，例如，85%以上的点只能取一个，计算点不宜过多，否则f2会失真；RSD＞20%的点不能超过一个，即使RSD＞20%也不能随意舍弃，对于溶出度大于20%且RSD＞20%的点，最好不要舍弃，需要分析原因。
图中参比制剂与自研制剂溶出曲线计算f2因子均大于50，通过f2因子的计算判定其体外溶出是一致的，但如果进行体内BE试验，在AUC、Tmax肯定会存在很大的差异，因为通过直观的溶出曲线图可以看出自研制剂与参比制剂的溶出行为存在明显的差异，是不一致的，参比制剂有明显的延迟释放现象，在体外溶出曲线上看可能是很小的差别，但是到了体内，差别可能就会被放大。
从产品开发策略来说，追求f2达到80不提倡
在同写意药物制剂微信群展开的讨论（见阅读原文）中，深圳市华力康生物医药有限公司首席科学官王泽人博士指出，从技术角度来说，f2能达到80是值得庆贺和自豪，但是从产品开发策略来说，不提倡，因为很可能会为了提供f2值而浪费开发资源（需要较高的工艺、设备控制标准）。另外，f2在80或50基本上对BE没有太大的影响，也就是说，如果自制制剂的释放原理与原研不一样，过度提高f2值基本没有意义，所以在保证自制制剂与参比制剂释放机理一致的情况下，f2值大于50即可视为体外溶出一致，无须过分加码f2值。
溶出的不能承受之重
在溶出一致可以保证BE 90%一致的 “理论”指引下，全国上下各药企和研发机构纷纷大练“有区分力的溶出曲线”，以实现一致性评价。
中国不仅有全世界最贵的房价，也有最贵的BE试验。据称美国一个常规的BE试验的费用是25万美元，国内的价格少则400万人民币，多则近千万。而且是“一BE基地难求”。面对昂贵的BE试验价格和紧迫的2018大限，BE试验真的是输不起，怎么办？寄希望于体外溶出。
寄希望于BCS I 和III类溶出曲线一致的BE豁免，真是“理想很丰满，现实很骨感”，在FDA，通过BE豁免的品种都没有几个走通的，分析下来不仅花费不比BE少，能否被同意豁免还未可知，这条路基本也就别想了。
寄希望于“有区分力的溶出曲线”，这一度成为一致性评价中最有诱惑力的词语。然而，在王泽人博士看来，所谓的有区分力的溶出，在没有体内数据以前，仅是对制剂产品的理化性质的不同有区分力，如不同辅料、不同粒径、不同制粒时间等是否会引起溶出改变，但这些性质的不一致不一定会影响体内吸收，无法判断是否会影响BE。我们在做制剂开发时，不可能对所有不同理化性质的制剂进行BE试验，通常是把制剂的性质作为一个质量指标进行控制，尽量一致。所以，确实需要注意开发有区分力的溶出方法，但是不要过度区分，否则会在溶出结果上来回折腾。对于仿制药公司，如果能够得到原研产品的处方（包括原料药和辅料的来源）、工艺步骤（包括参数）、设备（包括型号）等的信息，所开发的仿制药与原研制剂的溶出是相似的（f2大于50），未来BE等效的可能也是非常大的。否则，溶出仅可作为一个参考。当然，仿制药与原研药越相似，其溶出相似也越容易达到与原研的生物等效。
FDA的要求是对产品体外理化性质不同有区分力（如硬度、原料药粒径、制粒终点等不同），也就是用于产品质量控制的溶出方法对产品的质量有区分性，而没有要求制药公司开发一个对体内吸收有区分力的溶出方法。比如，一个BCS1类的药，AB两种溶出方法，假定原料药粒径在100微米以下变化时，A的溶出结果没有变化，B的有变化，但是超过100微米时，A和B的溶出结果都有变化。可以得出结论，B比A更加有区分力。现在的问题是，在没有体内数据的情况下，我们一定需要选择B吗？是不是A就没有区分力了？目前美国药企的溶出方法判断，基本上是按照药典的方法，即，在pH1.0到6.8的溶出介质中，浆法50转/篮发100转的条件下，选择最有区分力的方法，但不会过度开发溶出方法，把任何的物料和工艺的变化都区分出来，因为这对药企来说也是个坑，稍微一些变化，批次就废了。对于难溶药，溶出方法的开发比较复杂，基本上是在合理的范围内找到一个有漏槽条件的介质。
王泽人指出，国内有专家建议从溶出25rpm开始，每增加5个rpm进行溶出，以找出有区分力的溶出方法。这样的话，几乎不同批次，不同药片之间的差异都有区分，这就是过度区分了。具有预测能力的溶出度方法应至少具有区分能力，其溶出介质与生理条件接近，具有体内预测能力的溶出度方法只有经过若干次人体药代数据试验方可获得，需要理解制剂中辅料、处方、工艺等对溶出和体内吸收的作用和影响。光调整转速毫无用处！
对溶出的过度研究，有人甚至认为是溶出仪厂家的“阴谋”。
面对一致性评价BE试验一锤定音，而BE试验又没法反复试，企业寄希望在溶出试验上毕其功于一役，能不“过度溶出研究”么！
面对溶出承受的“不能承受之重”，丁香园网友的调侃道出了制剂人员的压力：
“溶出一致，BE一致。看，听我的话，没错吧！
溶出不一致，BE不一致。叫你不听我的话，回去重新把溶出做一致了再上BE！
溶出一致，BE不一致。你的溶出介质没找对，根本没有区分力！
溶出不一致，BE一致。你找的什么溶出介质呀，太过于区分了！”
从提高BE试验的成功率角度，有专家提出，体外的溶出一致，体内生物等效的概率会大大提高；体外溶出不一致，也可能会出现体内生物等效的情况。在对体内药物吸收机制足够了解的条件下，企业也可以在体外溶出不一致的情况下进入BE试验。最理想的是在进入BE试验之前就确保体外多溶出曲线做到一致。
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