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绝经后的妇女卵巢机能急剧降低。伴随雌激素的减少经常会导致热觉，热潮红，发汗以及其他血管收缩神经症状，它们是更年期综合征的主要症状。激素分泌的减少还被认为是导致心血管疾病和骨质疏松症的原因。为了预防或治疗这些症状，可给患有更年期综合征的妇女施用雌激素的口服制剂和注射剂。但是，口服给药会导致大量药物在消化道和肝脏代谢，因此需要给予高剂量才能达到预期的效果。通过注射给药不仅会伴随有注射针引起的疼痛，还会使血中雌激素浓度急剧升高。而且，药物的效力会在短时间内消失。当通过这些给药途径给药时，雌激素会导致血栓症，子宫内膜异位症，子宫癌以及其他副反应。由于这些原因，有必要找到可长时间维持体内药物浓度在最小必需浓度的方法。
通过经皮吸收制剂提供了维持药物释放的一个方法。因为通过这种途径给药不同于通过消化道或肝脏给药，并且经皮吸收制剂易于操作，这种给药途径已经得到重视，迄今已进行了多次尝试以提供理想的经皮吸收制剂。
一个实例是储库型制剂，其中将雌二醇溶于由羟丙基纤维素和乙醇制成的凝胶中。这种储库型制剂通过使用乙烯-醋酸乙烯酯膜控制雌二醇的释放(Japanese Patent Application Laid-OpenPublication No.Sho 57-154122)。但是，由于这些制剂含有挥发性成分，所以会担心药物释放发生改变，另外，所含有的乙醇会刺激皮肤，经常会使该制剂施用于皮肤的部位发红。
提出的另一个实例是含有复合雌激素的经皮吸收制剂(Japanes--e Patent Application Laid-Open Publication No.Sho 60-152413)。该制剂还含有作为经皮吸收促进剂的甲醇。该制剂的问题是在贮存或使用过程中挥发性的甲醇会蒸发，以至于药物的释放随时间发生变化。
还有另外一种经皮吸收制剂，粘着剂层为丙烯酸粘着剂(JapanesePatent Application Laid-Open Publication No.Hei 4-342532和Hei 8-27003)。该制剂含有作为活性成分的炔诺酮，雌二醇及其酯。在该制剂中使用的丙烯酸粘着剂释放药物的能力低，刺激皮肤。因此对于长时间连续施用的经皮吸收制剂而言丙烯酸粘着剂是不适合的。又提出了另一种含有雌激素使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)的经皮吸收贴剂，其中使用脂肪酸脂作为溶解雌激素的成分(Japanese Patent Application Laid-Open Publication No.Hei 5-148145)。在该制剂种中用的脂肪酸脂不仅会降低粘着剂的凝集力，使粘着剂在施用部位残留，还会刺激皮肤。
活体皮肤具有防止异物进入活体内的防御机能。因此，通常认为通过皮肤输送有效剂量的药物是困难的。为克服这个问题，可向经皮吸收制剂中加入吸收促进剂。但是，在很多情况下，加入这些促进剂会增加对皮肤的刺激。
在激素替代疗法中使用的外用制剂必须在皮肤上长时间保留以维持有效的血药浓度。为了长时间施用外用制剂，有必要提高外用制剂基剂材料的粘着力。另外，为了提高保持力，很有必要提高粘着剂在皮肤表面的粗糙面的锚定效果。为了提高粘着剂在皮肤表面粗糙面的锚定效果，必须提高用作粘着基剂材料的聚合物的活动度。但是，这会降低粘着剂的凝集力，导致凝集破坏，导致剥离外用制剂时粘着剂会在皮肤上残留。因此，长期施用外用制剂需要控制粘着剂的锚定效果及其凝集力。
现在有许多文献提出在外用贴剂中使用的支持层的柔软性是实现高剂量经皮药物吸收的一个关键因素。虽然具有适合这种目的的物理性质的柔性支持层可以由不同的材料如低密度聚合物膜，无纺布以及纺织布制得，但是每种都需要相当大的自由体积以保证支持层的柔软性。但是，自由体积大的支持层往往吸收很多药物，因此在长期贮存后，药物释放速率会降低，导致外用贴剂性能不足。
考虑到上述问题，本发明的一个主题是提供一种外用贴剂，该贴剂能够保证雌激素和/或孕激素的高剂量经皮吸收，几乎不刺激皮肤。
本发明的公开为解决上述问题，本发明人进行了广泛的研究，发现具有特定组成的粘着剂层的外用贴剂提供了解决所有上述问题的方法。具体地，粘着剂层含有作为必须成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，增粘树脂，软化剂，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及雌激素和/或孕激素。
因此，本发明提供一种外用贴剂，包括支持层和覆盖于支持层的粘着剂层，粘着剂层含有作为必须成分的5至50％重量的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，20至70％重量的增粘树脂，10至60％重量的软化剂，和1至20％重量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，还含有作为活性成分的雌激素和/或孕激素。
如上所述，本发明的一个特征在于外用贴剂的粘着基剂材料不仅含有SIS，增粘树脂，PVP，还含有软化剂，软化剂溶解雌激素和/或孕激素，提高了贴剂与皮肤表面的粗糙面的结合能力(followingability)。因此本发明外用贴剂减少了药物在贴剂基剂材料中的结晶。而且，该外用贴剂保证了药物的稳定释放，几乎不刺激皮肤。这些也是本发明外用贴剂的其他显著特征。
附图的简短描述图1表示在试验例2中进行的体外鼠透过性试验的结果。
图2表示在试验例3中进行的体外鼠透过性试验的结果。
实施本发明的最佳方式在本发明的外用贴剂中，在粘着基剂材料中使用的SIS量优选为5至50重量％，更优选为10至30重量％。如果其用量少于5重量％，则基剂材料的凝集力将会降低，因此基剂材料可能会在皮肤表面残留。如果其用量大于50重量％，则基剂材料的凝集力会过高，以至于基剂材料的粘着力降低或可能使基剂材料的混合变得困难。
和SIS一起使用的增粘树脂通过与SIS混合而使基剂粘着。虽然增粘树脂可以是象松香基树脂，油基树脂以及萜烯树酯的这样一类树脂，但是本发明特别优选使用松香基树脂。松香基树脂的实例包括松香酯，氢化松香，松香甘油酯，氢化松香甘油酯，松香酸以及松香聚合物。在这些松香基树脂中，特别优选氢化松香甘油酯。
松香基树脂比其他类型的增粘树脂能够溶解更多的孕激素，因此能有效防止制剂中药物的结晶。松香基树脂的量优选是孕激素量的7倍或更多，更优选为10倍或更多。为保证贴剂良好的粘着性，制剂中松香基树脂的量优选在20至重量70％的范围，更优选在40至50重量％的范围。如果其用量少于20重量％，则贴剂会丧失粘着性。如果其存在量大于70重量％，则会使松香基树脂太粘以致于从皮肤将其剥离时会导致皮肤刺激。
加入软化剂可使粘着剂软化，因此改善了粘着剂与皮肤的结合能力。软化剂还可用于调整粘着剂的粘着力，因此当除去贴剂时可减少皮肤刺激。软化剂的实例包括石蜡基油，硅油，高级脂肪酸，植物油以及聚丁烯。在这些软化剂中，特别优选液体石蜡。典型地，软化剂的量在10至60重量％的范围，优选在20至40重量％的范围。如果其用量少于10％，则粘着剂与皮肤的结合能力会降低，贴剂很容易从皮肤脱落。如果其用量大于60％，则粘着剂的凝集力会降低，以致于在贴剂的施用部位会残留粘性物。
在粘着剂层使用的PVP用作溶解雌激素的成分。虽然本发明使用的PVP可以是任何分子量，但其分子量优选为1,000,000或更小。PVP的量优选是雌激素量的2倍或更多，更优选是5倍。制剂中PVP的量优选在1至20重量％的范围，更优选在2至10重量％的范围。如果PVP存在的量少于1％，则不能溶解足够量的雌激素。因此如果雌激素以过量的量存在，则在贮存期间雌激素会结晶，或如果加入的量比形成晶体的所要求量还少，则雌激素的释放量不足以维持有效的血中激素浓度。如果PVP的存在量大于20％，则PVP会使基剂材料的凝集力降低，在贴剂的施用部位会残留粘性物。
根据本发明，典型地，雌激素的使用量为0.5至5重量％，优选1至3％重量。典型地，孕激素的使用量为1至10％重量，优选2至5％重量。
除上述组分外，本发明所提供的贴剂还可含有其他在贴剂制备中通常使用的组分，可对这些组分进行选择以适合本发明目的。这样的组分的实例包括抗氧剂，例如丁基化的羟基甲苯(BHT)，以及填充剂，例如氧化钛合二氧化硅。
虽然本发明贴剂的粘着剂层可以具有任何厚度，但是厚度优选为约50至约100μm。太薄会使粘着剂层的粘着力降低，而太厚会使粘着剂层携带的剩余未使用药物的量增加，导致生产成本的增加。另外，当和衣服摩擦时，太厚会使粘着剂层容易脱落。
已经证明本发明外用贴剂中使用的支持层的柔软性和伸缩性会对贴剂与皮肤结合的紧密程度产生影响，并且证明了其是实现高剂量经皮药物吸收的重要因素。虽然高柔软性和高伸缩性的支持层可以由不同的材料如低密度聚合物膜，无纺布以及纺织布制得，但是随着为了保证支持层的柔软性和伸缩性而增加支持层的自由体积，支持层所吸附的药物量也会增加。因此，自由体积大的支持层使药物从贴剂的释放速率随时间而降低。因此外用贴剂性能可能变得不足。
为了解决这个问题，申请人设计了一种支持层，其为一种非常薄的，致密的非药物吸收层的薄片和一种可紧密与皮肤表面的粗糙面以及皮肤移动相结合的柔性膜的层压制品。已经证明了这种支持层不吸收药物，确保了高剂量的经皮药物吸收。优选地，该药物非吸收层由具有致密结构，能够形成薄膜，不影响药物的材料制备。这种材料的实例包括金属膜，金属沉积膜以及高密度聚合物膜。在这些材料中，优选高密度聚合物膜因为其具有多方面的适合性，成本低廉。特别优选的材料是聚对苯二甲酸乙酯膜。这种膜的厚度优选为0.1至20μm。厚度大于20μm的聚对苯二甲酸乙酯膜太硬以至于不能与皮肤表面的粗糙面以及皮肤移动紧密结合，导致经皮药物吸收降低。
覆盖药物非吸收层的柔性膜可以是能够与皮肤表面的粗糙面以及皮肤移动紧密结合的任何柔性膜。其实例包括纺织布、无纺布以及由聚合物材料例如聚乙烯，聚丙烯，聚脲，聚氨酯，聚酯，聚乙烯醇以及聚氯乙烯制成的聚合物膜。典型地，这些膜的厚度为1至200μm，优选为20至100μm。厚度小于1μm的膜不够坚硬难于操作，而厚度大于200μm的膜不能与皮肤表面的粗糙面以及皮肤移动紧密结合，导致导致经皮药物吸收降低。厚膜的边缘往往会贴附于衣服，容易从皮肤脱落。
在本发明提供的贴剂中，可用剥离层覆盖粘着剂层。这种剥离层可以由材料例如聚对苯二甲酸乙酯，聚丙烯以及纸制成。如果必要可用硅酮处理剥离层，以使用适当的力就可将其剥离。
可通过以下方法制备本发明的外用贴剂。将SIS，软化剂，增粘剂，抗氧剂，填充剂以及其它成分溶于适当体积的甲苯中。将主要成分激素和PVP溶于适当体积的N-甲基-2-吡咯烷酮中，将所得溶液与粘着剂溶液混合。经过脱气处理后，将混合物涂于硅酮处理的聚对苯二甲酸乙酯膜，将该涂层在100℃干燥10分钟，形成50至100μm厚的粘着层。用由聚对苯二甲酸乙酯膜和低密度聚乙烯膜的层压制成的支持层覆盖粘着层，使聚对苯二甲酸乙酯面对着粘着层。将所得层压制品切割成需要的尺寸和形状，制备得到本发明的经皮吸收制剂。
按上述制备的外用贴剂是有利的，因为活性成分雌激素和/或孕激素溶于粘着剂层，不会被支持层所吸附，该贴剂能够与皮肤表面的粗糙面或皮肤移动紧密结合。该贴剂确保了活性成分高剂量的经皮吸收，在长时间使用中可维持有效。因此，该贴剂可用于预防和治疗更年期或绝经后综合征包括头痛，热潮红，发汗，骨质疏松症，阿尔森海默氏病，动脉硬化，高脂血症以及其他疾病。
实施例现在将通过实施例对本发明进行说明，实施例决不是用来限制本发明的范围。除非另外指明，实施例和比较实施例中的组成以重量百分数计。
实施例1至4根据以下表1所示处方，制备本发明各个实施例的外用贴剂。
表1：
比较实施例1至4根据以下表2所示处方，制备本发明各个比较实施例的外用贴剂。
试验例1将实施例1至4和比较实施例1至4实施例的各个激素激素制剂切割成10cm2的正方形薄片。将每张薄片用层压铝袋包装。将层压铝袋在不同的温度条件下贮存，并通过目视和显微镜(放大率：＝×400)进行经时观察以检查在粘着剂层是否形成结晶。结果列于表3。
表3
注：-：表示显微镜下观察或目视检查没有发现结晶。
●：表示使用显微镜观察到结晶。
○：表示目视检查没有发现结晶。
从上述结果可以看出，在任何试验温度下在实施例1至4的任何贴剂的粘着剂层中军没有观察到结晶。相反，在4℃贮存时在比较实施例1和3的贴剂的粘着剂层中观察到结晶，而在40℃和60℃贮存时，在这些贴剂中没有形成结晶。在40℃和60℃贮存时，在比较实施例2的贴剂的粘着剂层中形成结晶。但在4℃和25℃则没有形成结晶。在25℃，40℃和60℃贮存时，在比较实施例4的贴剂的粘着剂层中形成结晶。但在4℃则没有形成结晶。
试验例2使用实施例3和比较实施例1的样品贴剂在体外鼠皮肤透过性试验中检验了本发明贴剂释放雌二醇的能力。将两种贴剂的每个样品在4℃和25℃贮存2个月后使用。具体地，将剃毛的鼠腹部皮肤安装在FRANZ扩散池上，该扩散池配有充满磷酸盐缓冲盐水的接受室，通过水套将温度为37℃的热水进行循环。将分别从实施例3和比较实施例1的贴剂切割的圆形片(1.77cm2)贴于鼠皮肤上。每隔一段时间从接受溶液取样，通过液相色谱测定透入每个样品溶液的雌二醇的量。
结果见图1。
如图所示，在4℃和25℃贮存2个月的实施例3的贴剂之间没有观察到药物渗透性具有显著性差异。与在25℃贮存(2个月)的比较实施例1的贴剂相比，在4℃贮存2个月的比较实施例1的贴剂的渗透性变得更小。
试验例3使用实施例3和比较实施例2的贴剂在体外鼠皮肤透过性试验中检验了本发明贴剂释放炔诺酮的能力。将两种贴剂的每个样品在25℃和60℃贮存2个月后使用。用与试验例2相同的方法进行试验测定释放炔诺酮的能力。结果见图2。
如图所示，在25℃和60℃贮存2个月的实施例3的贴剂之间没有观察到药物渗透性具有显著性差异。与在25℃贮存(2个月)的比较实施例2的贴剂相比，在60℃贮存2个月的比较实施例2的贴剂的渗透性变得更小。
试验例4使用兔皮肤进行单纯一次性刺激试验。在该试验中，对实施例3的贴剂，市售品A(对照，使用丙烯酸粘着剂的激素包含型带状制剂(tape preparation))，以及市售品B(对照，储库型贴剂，激素溶于乙醇中)进行了比较。将每种贴剂贴到剃毛的兔背部皮肤上，保持24小时。在除去贴剂后1小时和24小时时，观察皮肤。将每种贴剂施用于5只兔子，5只为一组。
结果见下面的表4。
从以上结果可以看出，实施例3的贴剂的刺激性显著小于市售品A和B。
工业适用性如上所述，本发明提供的贴剂包括粘着剂层，该粘着剂层包括作为必须成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，增粘树脂，软化剂，以及聚乙烯吡咯烷酮，还含有作为活性成分的雌激素和/或孕激素。该贴剂能够在其溶剂中保留很多药物，保证了药物的稳定。在本发明的贴剂中，在贴剂的基剂材料中几乎不会发生药物的结晶。因此该贴剂能够确保稳定的药物释放和经皮药物吸收。本发明贴剂对皮肤的刺激性也较低。
此外，本发明贴剂使用药物非吸收层和柔性膜的层压制品作支持层。这种组成使得该贴剂可与粗糙的皮肤表面以及皮肤移动紧密结合。因此，在长期使用中该贴剂能够保证稳定的通过皮肤的药物吸收。
