东晋大兴三年(320年),晋元帝在江乘县(今南京市栖霞区仙林大学城一带)侨置琅邪郡,初无实土。琅琊郡寄治在江乘县的金城(位于今南京市栖霞区东部)。
东晋咸康元年(335年),桓温任南琅琊郡内史,出镇江乘县金城,请求割丹阳郡江乘县境以立实郡。不久,南琅琊郡正式在江乘县划土立定,江乘县改隶南琅琊郡。辖境约相当今南京市玄武区鸡鸣寺以东,龙潭以西,北至大江地。
东晋咸康七年(341年),割江乘县西境侨立临沂县,属南琅琊郡。
南朝宋永初二年(421年),改为南琅邪郡。
南梁永明年间(483年—493年)时,徙治白下城(在今南京市主城北部)。下辖五县:临沂县、江乘县、兰陵县、承县(建武三年省)、谯县(建元二年,平阳郡流民在临江郡者,立宣祚县,寻改为谯。永明元年,省怀化一县并属。)
南齐永明六年(488年),武帝以为江乘县白下垒(位于今南京市鼓楼区中央门外)依带江山,将南琅琊郡治从金城迁至白下垒,名白下城。
南陈太建十年(578年),废除南琅琊郡。
至德元年(583年),废除建兴郡,重新设立南琅琊、南彭城二郡,为双头郡。南平王陈嶷和信义王陈祗曾任南琅琊、彭城二郡太守。
琅琊王氏是中国古代顶级门阀士族,晋代四大盛门'王谢袁萧'之首(也有称'王谢桓庾'),是中古时期中原最具代表性的名门望族,素有'华夏首望'之誉称。
琅琊王氏开基于两汉时期的琅琊临沂(今山东省临沂市),鼎盛于魏晋时期,史称'王与马,共天下'。南朝以后走向衰弱。《二十四史》中记载,从东汉至明清1700多年间,琅琊王氏共培养出了以王吉、王导、王羲之、王元姬等人为代表的35个宰相、36个皇后和36个驸马和186位文人名仕。
琅琊王氏家族世代居住于琅琊临沂,西晋末年永嘉之乱时衣冠南渡、举族迁居金陵。南渡之后,因对故乡思念的一直都以北土地名为称呼,东晋元帝时,侨置南琅琊郡(今南京市栖霞区)。
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