专家视角｜结缔组织病相关肺间质病变的免疫抑制治疗进展

文章作者：夏宇苗 李洋 （哈尔滨医科大学附属第二医院 风湿免疫科）

结缔组织病是一类自身免疫性疾病，患者炎症部位主要为血管和结缔组织，常累及全身多个系统，其中以肺脏最为明显。由结缔组织病引起的间质性肺病称为结缔组织病相关肺间质病变（CTD-ILD）。

肺间质病变（ILD）是指肺间质区不同程度的炎症浸润及纤维化，有共同放射线、病理和临床表现。目前公认的CTD-ILD病理过程主要为肺小动脉出现血管炎，血管内皮和肺泡上皮受损，活化巨噬细胞和成纤维细胞，分泌多种细胞因子，通过肺组织免疫反应最终导致病发。根据组织学类型不同，将结缔组织病继发的ILD分为非特异性间质性肺炎（NSIP）、寻常型间质性肺炎（UIP）、机化性肺炎（OP）、淋巴性间质性肺炎（LIP）、弥漫性肺泡损伤（DAD）等5种类型，不同分型有不同的治疗方法和预后，确定患者是何种类型的ILD是非常必要的。目前多项研究表明大多数ILD可能与自身免疫相关，在结缔组织病中，ILD最常见于系统性硬化症（SSc）、类风湿关节炎、多发肌炎/皮肌炎。

CTD发病人群主要是年轻女性，通常有多系统损害，包括很多胸外表现，如雷诺现象、关节受累，临床上CTD-ILD表现为多区域病变，不同程度的肺、胸膜、气道、肺血管受累。病理类型UIP和NISP生存率明显高于IPF。除了应用治疗肺纤维化的药物，如吡非尼酮、尼达尼布等之外，免疫抑制治疗在CTD-ILD中会使患者额外获益。糖皮质激素在治疗CTD-ILD中有重要作用，在单用激素无效时，联合应用改善病情抗风湿病药（DMARDs）或免疫抑制剂对大部分CTD-ILD患者有效，且CTD-ILD比IPF预后好，CTD-ILD患者5年生存率为70%。

目前治疗CTD-ILD的DMARD及免疫抑制剂有以下几种：

环磷酰胺

这是目前用于治疗CTD-ILD药物中较受到肯定的一种，其可以降低淋巴细胞绝对数目、抑制淋巴细胞对特异性抗原带来刺激并对淋巴细胞功能进行选择性抑制，从而减少部分淋巴细胞产生的免疫球蛋白。其在改善ILD同时还能抑制CTD的进展。有研究表明，环磷酰胺在对SSc患者治疗1年后,其患者的肺功能可以得到改善，或保持稳定长达3年之久。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一种抗代谢药，具有免疫抑制作用，能抑制嘌呤核酸的生物合成，通过抑制T淋巴细胞的作用来抑制迟发型超敏反应及细胞毒性，但其起效较慢。硫唑嘌呤是公认的治疗非特异性间质性肺炎（NSIP）以及CTD相关NSIP的药物。2005年的一个研究结果显示，硫唑嘌呤联合泼尼松，能显著减缓IPF患者的用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO）的下降。

环孢素

环孢素可影响细胞色素P450（CYP）3A4酶代谢，是一种强效能免疫抑制剂，常用于常规治疗无效或其他免疫抑制剂治疗过程中出现严重不良反应的CTD。其能抑制T细胞依赖的抗原反应、细胞介导的免疫反应及一定程度的体液免疫，同时也能抑制淋巴因子的合成。Cavagna等人研究表明，对于糖皮质激素难治性ILD且抗JO-1阳性的患者，环孢素是相对安全有效的药物，低剂量的环孢素能够有效控制ILD病情，停用后可能导致ILD复发。

吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯能够通过抑制嘌呤的从头合成路径抑制T细胞和B细胞，也能够诱导激活的T淋巴细胞的细胞凋亡，抑制白细胞聚集到炎症部位，具有抗炎、抑制免疫和靶向抗纤维化的作用，近来吗替麦考酚酯已被证明在CTD-ILD的治疗有作用，被认为是可以替代环磷酰胺的最佳选择。Swigris等人研究表明，吗替麦考酚酯治疗皮肌炎合并间质性肺病可以明显改善患者症状、肺功能显著好转。且患者对吗替麦考酚酯耐受性好，没有增加继发感染风险。

沙利度胺

沙利度胺是人工合成的一种谷氨酸的衍生物，该物质能够对炎症、免疫起到一定的调控作用，还能很好的阻断增生血管的产生。有关研究已经证明该物质能够显著降低肺泡细胞分泌的细胞因子白介素18、白介素8和肿瘤坏死因子α的表达，从而很好的抑制动物肺部纤维化疾病，对ILD有一定治疗作用。不过其用于人ILD的治疗机制目前尚有争议。

艾拉莫德

艾拉莫德是一种新型的DMARD，其可以抑制抗原特异性T细胞的增殖、抑制细胞因子产生和滑膜细胞共刺激分子的表达、抑制缓激肽在炎症组织中的释放和免疫球蛋白的生成，从而对炎症细胞有较强的抑制作用，可以对淋巴细胞进行免疫调节，在类风湿关节炎治疗中疗效明确。近年来有研究表明，在治疗CTD-ILD方面，艾拉莫德可通过抑制脂多糖激活大鼠肺泡巨噬细胞系中的NF-KB来减少肺脏的炎症改变。随着临床对艾拉莫德的广泛应用，其可能在ILD方面成为一种可选择的DMARD。

免疫性炎症反应在ILD的早期起主要作用，应用DMARD及免疫抑制剂可以抑制免疫性炎症，控制ILD的进展，对ILD有重要作用，但是临床使用DMARD治疗ILD时也应注意其相应副作用。

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