【神经变性病】帕金森病与多系统萎缩患者多模态正电子成像统计参数图对比分析

文章来源：中华神经科杂志, 2017,50(07) : 501-505

作者：王瑞民 郭喆 杨晖 陈彤 张晓军 陈英茂 徐白萱

摘要

目的

利用统计参数图(SPM)脑功能处理软件分析帕金森病及多系统萎缩(MSA)患者头部多模态正电子成像(PET/CT)特点，以利于临床上进行诊断与鉴别诊断。

方法

收集2013年9月至2015年11月在解放军总医院就诊的39例帕金森病患者、15例MSA患者与16名正常对照，分别以¹¹C－β－CFT、¹¹C－雷氯必利及¹⁸F－氟脱氧葡萄糖(FDG)为示踪剂，行多巴胺转运蛋白(DAT)、多巴胺D₂受体及葡萄糖代谢PET/CT显像。运用SPM分析软件进行3组3种不同成像结果的t检验，以P<>

结果

与正常对照组相比，帕金森病患者DAT成像显示两侧壳核放射性摄取降低(Z＝5.21～5.77, P＝0.002～0.016)，D₂受体无明显差异，FDG示扣带回代谢减低(Z＝4.51～4.67, P＝0.010～0.017)；MSA患者DAT与D₂受体成像均显示两侧壳核放射性摄取降低(Z＝2.13～3.42, P＝0.000～0.016)，葡萄糖代谢显像显示MSA患者两侧小脑、壳核及部分额颞叶区域放射性摄取降低(Z＝1.86～3.75, P＝0.000～0.032)。

结论

MSA患者多模态(DAT、D₂、FDG)PET/CT成像具有特殊模式，有助于临床进行诊断及与帕金森病鉴别诊断。

帕金森病与多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)同属中枢神经系统退行性疾病，其病理改变主要为中脑黑质多巴胺神经元变性。MSA的病因不明，主要累及自主神经系统、基底节区、小脑、脑桥及锥体束。临床上帕金森病与MSA的诊断主要基于病史和神经系统体格检查，但有时二者鉴别诊断困难。影像学近年来随着自身发展，对帕金森病及MSA的早期诊断、预后及治疗评估意义越来越大。如磁共振成像(MRI)中的脑桥十字征和壳核裂隙征在诊断MSA时较有意义；弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等技术亦可帮助两种疾病的诊断和鉴别诊断，但因受场强影响及特异性差等限制，临床实用性不高。

正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography /computed tomography，PET/CT)是分子影像学的主要手段，在神经系统退行性/变性疾病研究中作用突出。该方法借助于不同的正电子示踪剂，可以无创地从不同侧面反映疾病的病理生理过程。目前针对帕金森病、MSA主要采用多巴胺转运蛋白(dopamine transporter，DAT)、多巴胺D2受体及氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)成像[1,2]。国内研究受示踪剂限制，多集中于FDG显像。我们采用多模态成像方法，将3种显像集中命名为'套餐式'成像，根据每种成像的特点进行组合分析，从而对帕金森病、MSA分子影像学有较为全面的研究。我们采用的统计参数图(SPM)是常用的脑功能分析处理软件，相对于经典的感兴趣区法结果更加客观、准确，科研及临床实用价值更高[3]。

资料和方法

一、研究对象

选择2013年9月至2015年11月在我院就诊的39例帕金森病患者、15例MSA患者，均符合英国帕金森病协会脑库诊断标准及Gilman等诊断标准^[4]。帕金森病患者中男性23例，女性16例，平均(57.2±14.4)岁，平均病程(1.1±0.7)年，Hoehn－Yahr分期：Ⅰ期3例、Ⅱ期10例、Ⅲ期22例、Ⅳ期4例。按诊断标准，MSA患者中'可能的'6例，'很可能的'9例，男性10例，女性5例，平均(61.9±10.4)岁，平均病程(1.6±0.8)年。选择性别及年龄匹配的正常对照16名(同期体检人员)，男性9名，女性7名，平均年龄(57.8±10.1)岁，排除脑血管病、老年性痴呆、其他类型帕金森综合征以及有明确神经系统体征、精神疾病、严重焦虑和抑郁等。

本研究为病例对照研究，经解放军总医院医学伦理委员会批准(批号：2007临审第029号)，所有受试对象均签署知情同意书。

二、PET/CT检查方法

DAT、D₂受体及葡萄糖代谢显像分别以¹¹C－β－CFT、¹¹C－雷氯必利和¹⁸F－FDG为正电子示踪剂。所有受试者均行3种PET/CT显像检查，不同显像间隔时间为3～5 d，有服用美多巴、安坦和金刚烷胺等药物的患者显像前至少12 h停服所有药物。¹⁸F－FDG显像需检查前空腹4～5 h。PET/CT显像仪为美国GE公司Discovery VCT及德国西门子公司Biograph 64 TruePoint。静脉注射剂量为4～5 MBq/kg的上述3种不同示踪剂，其中¹⁸F－FDG注射后60 min行脑PET/CT显像，¹¹C－β－CFT、¹¹C－雷氯必利为注射后30 min显像。对CT扫描(管电压120 kV,管电流110 mA)进行衰减校正，PET发射扫描3D方式采集4 min，图像重建后以冠状位、矢状位和轴位断面显示。

三、图像处理与SPM分析

PET/CT采集的DICOM数据经MRIcro1.4软件转化为SPM可分析用数据。在MATLAB 2007平台应用SPM8进行统计分析，数据经非线性迭代法标准化处理，对应到标准Talairach脑空间坐标上，采用8 mm×8 mm×8 mm高斯核函数对图像进行平滑处理。选用两样本t检验，比较患者与正常对照组间不同显像相应位置放射性计数，以簇计数超过10个体素、P<0.05为差异有统计学意义。统计结果投射到标准mri>₁加权像上，并将有统计意义的脑区Talairach坐标值以解剖位置显示。

结果

一、¹¹C－β－CFT(DAT)显像结果

与正常对照组对比，帕金森病与MSA患者两侧壳核¹¹C－β－CFT放射性摄取均减低。两侧尾状核放射性摄取减低不显著。相应Talairach坐标值、对应脑区及P值见表1，表2，有统计意义的脑区投射至MRI T₁像见图1A、图2A。

 

图1 帕金森病患者不同成像激活减低脑区，并投射至MRI T₁像。A：多巴胺转运蛋白显像示帕金森病患者两侧壳核放射性减低；B: D₂受体显像示帕金森病患者无明显激活差异脑区；C:氟代脱氧葡萄糖显像示帕金森病患者代谢减低位于两侧扣带回(投射图像中脑实质外激活区域，考虑为不同放射性示踪剂亲和性差异及图像噪声所致，应不具有生理性意义)

图2 多系统萎缩患者不同成像激活减低脑区，并投射至MRI T₁像。A：多巴胺转运蛋白显像示MSA患者两侧壳核放射性减低；B：D₂受体显像示多系统萎缩患者两侧壳核放射性减低；C、D:氟代脱氧葡萄糖显像示多系统萎缩患者代谢减低位于两侧壳核、小脑及部分额、颞叶区域(投射图像中脑实质外激活区域，考虑为不同放射性示踪剂亲和性差异及图像噪声所致，应不具有生理性意义)

二、¹¹C－雷氯必利(D₂受体)显像结果

与正常对照组对比，帕金森病患者D₂受体显像无明显差异；MSA患者两侧壳核¹¹C－雷氯必利放射性摄取减低。相应Talairach坐标值、对应脑区及P值见表1，表2，差异有统计学意义的脑区投射至MRI T₁像见图1B、图2B。

三、¹⁸F－FDG(葡萄糖代谢)显像结果

与正常对照组对比，帕金森病患者扣带回代谢减低；MSA患者两侧壳核、小脑及部分额、颞叶区域¹⁸F－FDG放射性摄取减低。相应Talairach坐标值、对应脑区及P值见表1，表2，差异有统计学意义的脑区投射至MRI T₁像见图1C、图1D和图2C。

讨论

帕金森病及MSA的诊断目前主要依据临床病史及体检特征性表现，如有药物治疗响应情况及典型结构影像学依据，则诊断相对明确。但在临床实践中仍有部分患者，特别是表现出帕金森综合征相应症状时，在MSA与帕金森病之间存在鉴别诊断困难，更阻碍了临床医生的进一步治疗。本研究中两组患者平均病程略有差异，MSA患者较长，可能与临床医生评估治疗后效果时间长短有关，对患者分组造成潜在影响，但经与临床密切沟通，严格按诊断标准入组以消除病程时间影响。

随着分子影像学的迅速发展，特别是正电子示踪剂的不断研发，PET/CT正在神经系统退行性疾病的诊治中发挥重要作用。目前应用在帕金森病及帕金森综合征的PET/CT示踪剂涉及多种类型，如多巴胺能类型(突触前、后)、非多巴胺能类型(5－羟色胺类、胆碱类、鸦片类)及脑功能网络类型[5,6,7]。国内受PET/CT示踪剂制备限制的影响，除临床常用的18F－FDG外，其他类型的PET/CT显像较为少见，应用受到限制。单纯一种PET/CT成像虽有对临床辅助诊断的作用，但鉴别诊断复杂的神经系统退行性疾病缺乏特异性，故联合应用多模态显像技术可极大提高诊断的准确性。如DAT显像对于鉴别诊断帕金森病及MSA作用有限，但可以判别患者锥体外系症状是神经元退行性改变还是药物、心理等非器质性因素造成。因此，我们采用常用的神经系统PET/CT分子显像技术——DAT显像、D2受体显像及葡萄糖代谢显像多模态显示帕金森病及MSA患者，课题组命名为'套餐式'成像。该概念借用了病理学免疫组织化学染色概念(不同阳性反应的标志物组合有助于特定肿瘤的定性诊断)，尚属首次提出。

11C－β－CFT PET/CT显像反映DAT，即突触前神经元合成与释放多巴胺递质的功能，是目前较为敏感的显示帕金森病与帕金森综合征的分子影像标志物。因MSA是黑质纹状体通路中神经元变性所致，可导致位于突触前膜的DAT重摄取突触间隙的多巴胺神经元降低，因此11C－β－CFT摄取降低。该机制及成像表现与帕金森病基本一致，因此，单纯依靠DAT PET/CT成像难以对MSA与帕金森病进行鉴别诊断。但DAT成像是进行神经系统退行性疾病诊断与鉴别诊断的基础步骤，非帕金森病样震颤、药物诱发帕金森综合征、精神源性帕金森综合征等同样表现出与帕金森病及MSA相似的临床症状与体征，DAT成像可以有效准确进行鉴别诊断，排除上述疾病[8]。

11C－雷氯必利PET/CT显像评估突触后膜多巴胺神经元功能，11C－雷氯必利是多巴胺D2受体配体的拮抗剂，与配体竞争性结合D2受体，反应D2受体功能。研究结果显示MSA患者壳核D2受体水平下调，与其他文献报道基本一致[9]。而对于帕金森病的11C－雷氯必利显像结果相对复杂，受病程及药物影响。据文献报道，因帕金森病患者内源性多巴胺递质减少造成D2受体代偿反应，早期以及未服用过左旋多巴的患者表现为D2受体上调，晚期或药物治疗后患者D2受体下降。本研究入组的帕金森病患者病程长短不一且治疗史不同，因而与正常对照相比并未显示明显差异，我们也将进一步按病程及服药情况进行分组，探讨D2受体变化情况。尽管本研究显示D2受体差异性小，但11C－雷氯必利PET/CT显像仍是有效鉴别诊断MSA与帕金森病的方法之一[9]。

18F－FDG显像临床应用较为广泛，国内外报道较多。FDG在MSA患者中具有相对固定的代谢变化模式，并且与MSA分型有关。以帕金森综合征为突出表现的MSA临床亚型被称为MSA－P型，以小脑共济失调为突出表现者则被称作MSA－C型。文献报道MSA－P患者头颅FDG显像主要以两侧壳核葡萄糖代谢减低为主，而MSA－C代谢减低区域集中于小脑、橄榄核和脑干神经核团[10,11]。因此FDG PET/CT不但可以显示MSA特异性代谢模式改变，还可以有助于临床分型。MSA与帕金森病在FDG显像中具有较好的鉴别特点，帕金森病患者葡萄糖代谢显像显示运动感觉皮质、纹状体区、丘脑等处异常高代谢，而在运动前区和辅助运动区、枕叶皮质等为低代谢改变。以上改变被称为帕金森病相关代谢模式(Parkinson′s disease－related metabolic pattern，PDRP)[12]。文献也有报道帕金森病葡萄糖代谢模式与患者症状及个体差异有关，并不是全部表现为PDRP，当以认知功能障碍为主时，会显示认知相关模式(PD－related cognitive pattern)[13]。我们未按患者症状分组分析，因此激活脑区范围较文献报道为少，显示仅在扣带回代谢减低。总之FDG显像在鉴别诊断MSA与帕金森病上作用显著，是基础DAT显像后应采用的必要步骤。

SPM目前已在国内外脑功能显像领域中广泛应用并成为统计分析的'金标准'，较感兴趣区法更加客观且重复性好。该软件免费向神经科学研究人员提供，旨在使各个研究团队之间能够在同一个通用分析方法下进行交流。脑功能PET/CT成像国外多采用动态采集，受试者依从性差。我们采用SPM分析静态显像数据，可提高研究的实用性及准确性。

综上所述，多模态套餐式PET/CT成像诊断帕金森病、MSA具有特殊模式，DAT显像是基础成像步骤，FDG显像是后续必要步骤，D2受体显像是有效补充手段。可有效地协助临床医师鉴别诊断帕金森病与MSA并指导治疗。

参考文献略