呋喃西林和呋喃唑酮代谢物在大菱鲆

 

组织中的消除规律’
谭志军1”，翟毓秀1?，冷凯良1”，王志杰1”，
郭萌萌1”，王群1，邢丽红1”，刘艳萍1”，王瑜1’2
(1．农业部海洋渔业资源可持续利用重点实验室／／中国水产科学研究院黄海水产研究所，
山东青岛266071；2．国家水产品质量监督检验中心，山东青岛266071)
捅要：分别采用呋喃西林或呋哺唑酮单药给药及两种药物共同给药的方式，研究了其代谢物氨基脲( Semi ．
car bazi de，SEM) 和3一氨基一2一嗯唑烷基酮( 3一ami no一2一oxazol i di none，AOZ) 在大菱鲆肌肉、肝脏和血液
中的消除规律。结果表明，无论采用何种给药方式，呋喃西林和呋喃唑酮均能在大菱鲆组织中富集，并迅速代
谢成SEM和AOZ。不同组织中，肝脏中SEM和AOZ的质量分数最高，其次为肌肉和血液；而同种组织则AOZ
的质量分数远高于SEM，前者约为后者的10—30倍。而且两种给药方式下，SEM和AOZ在3种组织中都具有相
似的消除规律：初始阶段均具有较高的消除速率，随后消除趋势趋于平缓，并在较长时间内维持一定质量分数，
至实验结束时，3种组织中的SEM和AOZ质量分数都仍高于检出限。然而给药方式能够影响SEM和AOZ的富
集质量分数及消除速率，如单药给药时SEM和AOZ在大菱鲆组织中的质量分数远高于共同给药下的质量分数，
但消除半衰期( t 。。) 却低于共同给药方式。结果表明硝基呋喃类药物的代谢物在大菱鲆组织中较难消除，具有
较长的消除半衰期，应慎重将这类药物应用于大菱鲆疾病的治疗。
关键词：大菱鲆；肌肉；肝脏；血液；氨基脲；3一氨基一2一嗯唑烷基酮；消除规律
中图分类号：X503．22 文献标识码：A 文章编号：0529- 6579( 2008) S1- 0063- 07
硝基呋喃( ni t r of ur ans )是人工合成的具有5
一硝基呋喃基本结构的广谱抗茵药物，包括呋喃唑
酮( f ur azol i done，FZD)、呋喃它酮( f ur al t adone，
r rD)、呋喃西林( ni t r of ur azone，NFZ)、呋喃妥因
( ni t r of ur a nt oi n，NFT) ，曾广泛应用于畜禽、水产养
殖业中，用于治疗因革兰氏菌、真菌和一些原虫引
起的疾病。但由于硝基呋喃类药物及其代谢物具有
致癌、致突变作用，因而自20世纪90年代中期
起，就被欧盟禁止用于食用动物的治疗药物¨。2 J，
日本也于2005年底决定将对水产品中硝基呋喃类
的检测列入《肯定列表》，加大了对水产品中硝基
呋喃残留的检测。
虽然硝基呋喃类抗生素对人体有潜在的致毒作
用，但由于其低廉的价格和良好的治疗效果，仍然
在部分国家被继续使用。近年来，欧盟陆续从泰
国、越南、巴西、厄瓜多尔、中国进口的禽肉和水
产品中陆续检出硝基呋喃类药物残留，导致这类药
物残留在2002—2003年上升到全球性的问题【3】，
甚至欧盟的葡萄牙、意大利和希腊等国生产的食品
中也检出硝基呋喃类药物残留HJ 。从2003年起到
2006年间，欧盟共发布200次有关硝基呋喃类药
物残留的警报，其中大约47％为氨基脲(Semi car -
bazi de，SEM) 残留，其它为3一氨基一2一嗯唑烷
基酮( 3一ami no一2一oxazol i di none ，AOZ) 残
留”J。SEM和AOZ分别为呋喃西林和呋喃唑酮的
代谢物，也是目前检测方法中判断这两种药物使用
和残留的主要依据。
大菱鲆( Scopht hat mus 删i m瑚) 自1992年引
进我国后，经过数十年的发展，现已成为我国北方
沿海一举足轻重的支柱产业，2002年产值已达数
十亿美元[ 6J 。然而，与其它养殖水产品相似，大
菱鲆养殖也遭受了因疾病发生而导致硝基呋喃等抗
生素药物滥用的问题。2006年10月份发生在国内
的“多宝鱼”事件，由于部分媒体的不正确宣传
和消费者的误解，致使大菱鲆养殖业遭受重创，不
仅造成巨大的经济损失，甚至导致社会出现一定的
动荡和不安，造成了恶劣影响。“多宝鱼”事件发
生后，水产品养殖过程中违禁药物的使用和残留超
标问题引起管理者、媒体及消费者的广泛关注，而
其中涉及的硝基呋喃类药物在大菱鲆体内的残留及
消除更是引起重视。因此本实验选择呋喃西林及呋
喃唑酮，分别采用不同给药方式，研究这两类药物
的代谢物SEM和AOZ在大菱鲆体内的消除规律，
期望为大菱鲆等水产品健康、安全养殖提供必需的
科学数据。
1材料与方法
1．1 材料
本实验采用体质量约( 400．0±50．0) g的健
康大菱鲆，购于黄海水产研究所烟台海阳实验基
地，实验条件下暂养两周后用于实验。实验期间不
问断充气，水温保持在(17±1) ℃。所用海水取
自于烟台海阳实验基地附近海域( 深层海水沙滤
后引入实验室进行实验)。
呋喃西林和呋喃唑酮药物由实验基地提供，纯
度>99％。SEM和AOZ标准品及内标物购于s i gma
公司。其它试剂除做特殊说明外，均为色谱纯试
剂。
1．2方法
1．2．1 暴露实验实验在1 000 L工厂化养殖容
器中进行，每个容器随机放人约100—120尾大菱
鲆。本实验共分3组，每组5个重复。其中呋喃西
林采用药浴方式给药，呋喃唑酮原药采用药饵给
药，具体暴露实验设置如下：
( 1) 呋喃西林( 药浴) 单药给药：呋哺西林
药浴质量分数为20×10。12，每天静水药浴2次，
上下午各1次，每次约3 h，药浴期间投喂正常饵
料。药浴后将海水和饵料残渣排出，加入正常海水
后进行饲养，共持续5 d。
( 2) 呋喃唑酮( 药饵) 单药给药：将呋喃唑
酮制成药饵后进行投喂，给药剂量为15 mg·
kg～，每天投喂2次，上下午各1次，静水投喂。
投喂后将海水和饵料残渣排出，加入正常海水后进
行饲养，共连续投喂5 d。
( 3) 呋喃西林(药浴) 和呋喃唑酮(药饵)
同时给药：同时对实验用大菱鲆进行药浴和药饵给
药，质量分数、给药剂量以及给药方式和频率都与
上述方法相同，给药期间不投喂正常饵料。
暴露实验结束后：将大菱鲆按照工厂化养殖程
序正常养殖，进行药物消除实验。消除期间每天上
下午各投喂正常饵料1次，及时清除饵料残渣，并
进行样品采集。
1．2．2样品采集消除实验共持续185 d，各实验
组分别采取肌肉、肝脏和血液样品。其中肌肉和肝
脏样品在消除过程中的第1、2、4、8、12、16、
22、28、36、44、54、64、74、84、94、104、
114、124、134、155、170、185 d采集，血液样品
分别在第1、2、4、8、12、16、22、28、36、44、
54、64、74、84、94、104 d采集，每一时间点共
取55个平行样品。样品采集后，肌肉和肝脏样品
进行均质，血液样品自然凝固后以3 000 r ·mi n叫
离心取上清液，冰箱一18℃冷冻保存以待检测。
1．2．3样品测试称取样品2．0 g于50 mL离心管
中，加人5 ng( 0．05 mL) 呋喃唑酮和呋喃西林的
内标混合工作溶液，静止10 mi n后。加入5 mL
0．2 mol ·L“盐酸溶液和0．15 mL 0．05 mol ·L。的
2一硝基苯甲醛溶液，漩涡振荡50 s ，避光置于37
℃恒温水浴振荡器中过夜( 约16 h)。取出离心管
冷却至室温，加入3—4 mL 1 mol ·L一的磷酸氢二
钾溶液，调节pH值至7．0—7．5，加入8 mL乙酸
乙酯，漩涡振荡50 s，4 000 r ·mi n叫离心5—10
r ai n。取上层清液转移至10 mL玻璃离心管中，40
℃氮气吹干。准确加入1．0 mL甲醇水(V：V=5：
95) 溶液溶解残留物，过0．45汕m滤膜，待测。
( 1) 色谱条件
色谱柱：C18反相柱，100 mi l l ×2．1 mm×5
I xm；柱温：室温；进样量：10 I xL；流动相：A
0．002 mol ·L“醋酸铵溶液；B甲醇。梯度如表I 。
表1流动相梯度
Tab．1 The mobi l e phase
时IN／r ai n A／％ B／％ 流速／( IxL·mi n。1)
0 80 20 250
3．0 20 80 250
5．0 20 80 250
5． 1 80 20 250
7．0 80 20 250
( 2) 质谱条件
离子化模式：大气压电喷雾离子化(ESI ) ，
正离子模式；喷雾电压：4 100 v；鞘气压力：35：
辅助气压力：8；离子传输毛细管温度：350℃；源
内碰撞诱导解离电压：10 v；扫描模式：选择反应
监测( SRM) ；Ql 峰宽：SRM时为0．7 Da；Q3峰
宽：0．7 Da ；碰撞气压：氩气，1．5 mTor r 。
选择反应监测母离子、子离子及碰撞能量。
增刊谭志军等：呋喃西林和呋喃唑酮代谢物在大菱鲆组织中的消除规律
表2选择反应监测模式下目标物母离子及子离子
Tab．2 Par e nt and f r a gmant i on combi nat i ons us ed f or s el ect ed r eat i on mon i t or i ng
注：，为定量碎片离子
1．3数据处理
所有数据均通过SPSS处理，对每个时间点5
个数据进行平均值和标准偏差计算，然后根据所得
数据做时间一质量分数曲线图，以探讨呋喃西林和
呋喃唑酮在大菱鲆肌肉、肝脏和血液中的消除规
律；并对这两类药物在大菱鲆组织中的消除曲线进
行拟合，以观察是否符合下列公式：
C( I ) =ΣCi e一
其中C( f ) 表示在时间t 的质量分数( 鹇·
kg‘1) ，Ci 表示Y轴截矩，Ai 为系数，那么消除半
衰期(t ．／2)为：
t l ／2=0．693／Ai
2结果
2．1 实验过程中大菱鲆活性变化的观察
由于呋喃西林和呋喃唑酮药物组大菱鲆采用不
同的处理方式，其实验过程中生理活性变化也不相
同。呋喃西林药浴组除暴露实验过程中出现游泳频
繁和拒食现象外，消除过程中投喂正常饵料未出现
拒食现象，很快恢复正常；而呋喃唑酮药饵组则不
但在暴露过程中出现拒食现象，而且在消除过程初
始阶段摄食仍未正常。呋喃西林和呋喃唑酮同时作
用的大菱鲆反应最剧烈，摄食最少，而且出现死亡
现象，但死亡率不高。
2．2大菱鲆肌肉、肝脏和血液中氨基脲( SEM)
消除规律
图l ：A和图1：B分别为呋喃西林采用单药
给药以及与呋喃唑酮共同给药两种方式下，SEM
在大菱鲆肌肉、肝脏和血液中的消除曲线。从图中
可以看出，两种给药方式下，SEM在3种组织中
都表现出相似的消除规律：在实验的前期阶段，
SEM质量分数表现出急剧下降的趋势，然后到一
定程度后逐渐降低并持续较长时间，至实验结束
时，3种组织中都仍有SEM残留。如单药给药
式下，肌肉中的SEM质量分在实验进行的前期
阶段最高质量分数可达111．66¨g·kg～，而第12
天时即消除到22．95弘g·kg～，随之进入较平缓的
消除阶段，至第185天实验结束时，肌肉中的SEM
质量分数仍达到0．96“g·kg～，仍高于检出限
( 0．5¨g·kg’1) 。
比较上图可知，不同给药方式下，大菱鲆组织
中的SEM累积能力并不相同：3种组织中，单药
给药时累积的SEM质量分数远高于与呋喃唑酮共
同给药下的SEM质量分数。如肌肉、肝脏和血液
中SEM最高累积质量分数在单药给药时分别为
1 11．66、218．81和129．94¨g·kg～，而共同给药
时仅为58．49、88．48和49．65斗g·kg～。但至第
185天实验结束时，2种给药方式下大菱鲆组织中
的SEM质量分数都相差不大，说明SEM在大菱鲆
组织中需要较长的消除时间。另外，通过比较图
1：A和图1：B还可以发现，大菱鲆不同组织对
SEM富集能力并不相同，富集能力最大的为肝脏，
其次为肌肉和血液，后两者无显著差异。
2．3大菱鲆肌肉、肝脏和血液中3一氨基一2一嗯
唑烷基酮(AOZ) 消除规律
由图2可知，无论采用呋喃唑酮单药给药还是
与呋喃西林共同给药的方式，AOZ都表现出与
SEM相似的消除规律：在实验的前期阶段质量分
数急剧下降，然后消除速率逐渐平缓并持续较长时
间，至实验结束时，3种组织中都仍有较高质量分
数的AOZ残留。不过与SEM相比较，AOZ表现出
更强的富集能力，如消除开始时，肌肉中的AOZ
质量分数在单药给药和共同给药方式下分别为1
201．93和1 116．67“g·kg～，而肝脏中则分别高
达6 125．14和3 950．36斗g·kg～，都远高于SEM
的质量分数。而实验结束时，肌肉中的AOZ质量
分数仍达到29．68和40．60斗g·kg～，均高于安全
限量。同样，AOZ在大菱鲆肝脏中的富集能力最
高，其次为肌肉和血液，而且单药给药时的富集质
量分也高于共同给药富集的质量分。
图1 大菱鲆肌肉、肝脏和血液中氨基脲( SEM) 的质量分数变化曲线
图2大菱鲆肌肉、肝脏和血液中3一氨基一2一嗯唑烷基酮(AOZ) 的质量分数变化曲线
2．4氨基脲( SEM) 和3一氨基一2一嗯唑烷基酮
(AOZ) 的消除半衰期
表3为不同给药方式下，消除曲线拟合后所得
的大菱鲆组织中SEM和AOZ的消除半衰期
( t ∽)。从上表可以看出，单药给药时，同种组织
中两种药物的( t ∽) 差别不大，如肌肉中SEM的
( t ∽)为34．1 d，而AOZ为39．8 d；而共同给药
时则出现较大差别，同样在肌肉组织中，两者的
( t 。胆) 分别为63．0 d和49．5 d。另外，结果还表
明药物暴露方式和组织器官的差异都能影响SEM
和AOZ的( t ∽) ，如共同给药时的( t 。以) 远大于
单药给药时的( t 。，：) ，而SEM和AOZ在这三种组
织中的( t 。／2) 大／3, ／1顷序依次为血液>肝脏>肌肉。
3讨论
虽然，目前发现导致氨基脲( SEM) 残留的
原因可能不仅仅是由于呋喃西林的应用，还可能是
因为包装或加工过程中其他污染源造成的，欧盟食
品委员会也对SEM的毒性重新进行了界定，目前
不再将SEM作为判断呋喃西林污染的唯一标准哺] 。
然而，由于还未发现其它方法或物质作为呋喃西林
残留的证据，大多数国家仍然将SEM作为主要目
标物作为对呋喃西林的检测依据和执法标准。而3
一氨基一2一嗯唑烷基酮(AOZ) 作为呋喃唑酮的
代谢物，其致癌致突变毒性已被证明[7。9] ，更重要
的是AOZ不但能够与蛋白质结合后很难消除，而
且释放一种诱导有机体突变的物质[1 0| 。因此SEM
和AOZ作为呋喃西林和呋喃唑酮代谢物，仍然是
目前检测和研究的重点，尤其在发展中国家更是如
此。
表3大菱鲆组织中的氨基脲( SEM) 和3一氨基- 2一嗯唑烷基酮( AOZ) 消除半衰期( t 。以)
Ta b．3 The depur a t i on hal f —l i f e( t l ／2) of semi ear bazi de( SEM) and
3一ami no一2一oxazol i di none( AOZ) i n t i s sues of t ur bot
本实验呋喃西林和呋喃唑酮的给药方式和剂量
均参考大菱鲆实际养殖过程而制定。结果发现这两
类药物无论采用单药给药还是同时给药的处理方
式，暴露过程中大菱鲆都表现出不同程度的生理异
常现象，如游泳频繁、拒食等，可能原因是这两类
药物对大菱鲆具有一定的刺激性作用；而且投喂呋
喃唑酮药饵的大菱鲆拒食现象更严重，可能是饵料
中的呋喃唑酮具有一定的气味，或对大菱鲆口腔具
有一定的刺激性作用。另外实验过程中大菱鲆出现
死亡现象，但和对照组比较并无显著差异，说明这
两类药物对大菱鲆并没有显著的致死作用。
研究已表明，呋喃西林和呋哺唑酮可以在畜禽
和水产生物中富集，并在数小时之内分别被代谢成
SEM和AOZ¨“，这也是呋喃西林和呋喃唑酮屡禁
不止的原因之一。虽然SEM和AOZ在生物体内能
够继续消除，但速率远低于其各自原药呋喃西林和
呋喃唑酮的代谢速率【12。13| 。如徐维海等通过投喂
呋喃唑酮药饵的方式发现罗非鱼肌肉中的呋喃唑酮
消除半衰期和平均消除速率分别为9．34 h和22．7
斗g／( kg·h) ，而AOZ则分别为38．2 h和0．058
“g／( kg·h) ¨4。。本试验中，无论采用何种给药
方式，大菱鲆体内的SEM和AOZ在初始阶段都具
有较高的消除速率，几天内迅速降低到一个较低质
量分数，但随之逐渐趋于平缓，很长时间内保持一
定质量分数，即使消除185 d后，残存在大菱鲆体
内SEM和AOZ仍高于检出限。因此，本实验结果
同样说明SEM和AOZ在大菱鲆等鱼类中的消除比
较困难。
和呋喃西林相比，呋喃唑酮更易在大菱鲆体内
富集，其代谢物AOZ质量分远高于呋喃西林代
谢物SEM在大菱鲆的富集质量分数，但两者的消
除规律基本相似。单药给药方式下，同种组织中
SEM消除速率稍大于AOZ消除速率，可能原因是
AOZ能够和组织中的蛋白质结合，导致其很难消
除¨纠；然而，共同给药时同种组织中的SEM消除
速率却小于AOZ的消除速率，可能原因是两种药
物具有一定的拮抗作用。而且共同给药时两类药物
的消除速率均小于单药给药时的消除速率，说明两
类药物共同作用时，加大了大菱鲆消除有毒物质的
负担。
药物的富集质量分数和消除速率还可能受处理
方式、环境条件甚至受试生物种类的影响而不同。
如本试验中，呋喃唑酮或呋喃西林在单药给药方式
下，其代谢物富集质量分数及消除速率均大于共同
给药时的质量分数。许维海等人在水温( 27±2)
℃的条件下，给罗非鱼投喂剂量为30 mg／(kg·
d) 的呋喃唑酮药饵7 d后，罗非鱼肌肉中的最高
AOZ质量分数为(31．19±9．68) Ixg·kg～，AOZ
质量分数在528 h后低于1斗g·kg～，并建议罗非
鱼的休药期至少22 d【11’141；而本试验过程中水温
保持在( 17±1) ℃，投喂大菱鲆同样剂量的呋喃
唑酮5 d后，其肌肉中的AOZ质量分数最高可达
(1 201．93±36．24) 斗g·kg～，甚至消除185 d后
仍为( 29．68±4．11)斗g·kg～，均高于罗非鱼肌
肉中AOZ的含量。可能原因是罗非鱼实验过程中
较高水温加快了AOZ的消除率，但大菱鲆肌肉中
AOZ的最高富集质量分数却为罗非鱼的几十倍。
因此水温等环境条件可能影响AOZ的消除速率，
但生物种类却是影响AOZ富集质量分的重要因
素。
目前已全面禁止硝基呋喃类抗生素在养殖鱼类
中使用，但由于我国相关法律法规的不健全和监控
水平的落后，以及硝基呋喃类药物低廉高效的特
点，使得这类药物仍然屡禁不止。由于我罔足水产
品养殖和出口大国，水产品中硝基呋喃抗生素残留
问题不但危害我国消费者的健康安全，更莺要的是
影响我国的对外贸易，近年来欧盟、日本等组织已
陆续从我国的水产品中检出这类药物残留，导致我
国遭受巨大的经济损失因此急需制定这类药物的休
药期。不过由于硝基呋喃类药物在大菱鲆体内过长
的残留期，本实验结果未能阐明SEM和AOZ在大
菱鲆组织内的具体残留时间，因而无法确定其休药
期。但通过本实验和其它相关研究者成果，我们已
初步了解这类药物在大菱鲆等海水养殖鱼类中消除
规律，同时由于SEM和AOZ在消除过程后期的质
量分数变化非常缓慢，可能即使从幼鱼阶段施用，
硝基呋喃类药物也能在大菱鲆体内残留很长时间，
甚至到成鱼阶段，但需进一步实验进行验证。
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t r act abl e r es i dues of t he f ur azol i done met ab ol i t e 3一ami ．
no一2一oxazol i di none i n por ci ne t i ss ue s[ J ]．Food Ad．
di ti ves and Cont ami nant s，1997，14：287．
增刊谭志军等：呋喃西林和呋喃唑酮代谢物在大菱鲆组织中的消除规律