神经炎症普遍存在于中枢神经系统（central nervous system, CNS）疾病，并加重神经元损害。分子影像学作为新兴学科，能在细胞、分子等水平应用活体影像学方法对神经炎症发生、发展进行研究，尤其是放射性核素显像和MRI是神经炎症的主要成像方法。因此，笔者综述神经炎症的病理生理机制及近年来神经炎症分子影像的研究进展。
一、神经炎症的病理生理机制
研究显示神经炎症发生、发展过程与小胶质细胞（microglia, MG）激活密切相关。MG是CNS中固有免疫细胞，约占胶质细胞总数的10%，参与清除脑缺血或脱髓鞘等损伤产生的细胞碎片，限制病毒感染。在正常生理状态下，MG表现为静息态，胞体较小而致密，突起多，密布大量棘刺样小分支。当MG受到损伤性刺激后转为激活状态，细胞突起缩短、胞体肥大，呈“变形虫样”改变，促进炎症反应清除病原体、帮助组织修复，并能表达各种表面受体，包括Toll样受体、炎性趋化因子、主要组织相容复合物Ⅱ等触发或扩大免疫应答。其激活方式有两种活化表型：促炎性M1型和抗炎性M2型；M1型MG产生各种炎性因子，如肿瘤坏死因子、白介素（interleukin, IL）、超氧化物等，对宿主抵抗病原体或肿瘤细胞至关重要，同时也会损伤正常神经元，并且随着损伤和微环境条件不同，可能会加重组织、神经元损伤。M2型MG则产生IL-10和1型精氨酸酶等以促进组织重建、修复和血管生成，并产生生长因子参与神经元修复、细胞凋亡、轴突生长、神经分化和星形胶质细胞增殖等过程，对正常脑组织发育、成熟过程至关重要。因此，神经炎症一方面能限制疾病扩散、清除损伤组织、支持组织修复再生；另一方面则导致组织破坏、神经元损伤和功能障碍，甚至在神经精神疾病中也发现神经炎症的存在。
二、神经炎症分子影像靶点
选择合适的靶标是分子成像的必要条件，转运蛋白（translocator protein, TSPO）是神经炎症分子成像研究中最常用的靶标。TSPO即外周苯二氮卓类受体，是分子量为18 kDa的疏水蛋白，在正常脑组织中表达水平很低，仅在脉络丛、室管膜及嗅球神经元有少量表达；当MG 激活时，TSPO表达明显增加，因此是反映MG激活的敏感生物指标。近年来，研究还发现一些MG激活时表达增加的分子成像靶点，如嘌呤核苷酸受体、大麻素2受体、环氧合酶、基质金属蛋白酶等，但针对这些靶点的分子成像技术还有待进一步开发。
三、神经炎症分子影像技术
1. PET：PET 是神经炎症分子成像中最重要的研究手段。11C和18F是PET常用的两种正电子核素，11C的合成较18F简单，成本较低，但其半衰期较短（20 min）；18F半衰期（110 min）相对较长，18F标记的脱氧葡萄糖（FDG）是目前临床上最常用的反映组织细胞葡萄糖代谢的示踪剂，但其特异性有待提高。在以TSPO为靶点的神经炎症PET研究中，[11C]PK11195 能有效显示神经炎症，但其复杂的多结合模式、对血浆蛋白的高结合率以及较短的半衰期等特点限制了其广泛应用，促进了新一代TSPO示踪剂的发展，[18F]FEPPA、[18F]DPA-714、[18F]PBR28等放射性配体均可用于特异性标记TSPO，这些示踪剂信噪比及特异性结合较高，但用于神经炎症研究的临床价值仍需进一步研究。
2. MRI：氧化铁纳米颗粒增强MRI可示踪神经炎症，超顺磁性氧化铁及超微超顺磁性氧化铁对比剂均为网状内皮对比剂，能被单核-巨噬细胞和MG特异性吞噬，且能明显缩短弛豫时间而被用于T1、T2加权成像，是目前针对神经炎症应用较多的MRI对比剂。此外，1 H-MRS能反映生化物质在体内的含量及组织代谢情况，胆碱、肌醇、肌酸、N-乙酰天冬氨酸等代谢物峰值变化能从多方面间接反映MG激活，在反映神经炎症方面也有一定作用。
四、神经炎症分子影像的应用
1. 脑卒中：脑卒中是急性脑血流循环障碍造成的脑功能损伤性疾病，脑组织软化坏死的原发病灶区代谢异常及炎症级联反应会延伸到缺血半暗带，而神经炎症在一定程度上会加重神经元损伤，远离病灶中心区的神经纤维束发生沃勒变性会伴随着MG激活而加重神经炎症，且会持续数年之久。Lartey等对脑卒中小鼠行PET检查发现，[18F]PBR06示踪剂能显示脑卒中所致神经炎症的时程，且MG激活与小鼠运动功能减退有关。Gerhard等对6例缺血性脑卒中患者发病后3～150 d内进行纵向PET研究，发现随着脑卒中病程越长，PET显像范围会从原发病灶区向周边进展，提示[11C]PK11195示踪剂有助于观察脑卒中患者沃勒变性过程中原发灶与灶周神经炎症的变化。
2. 多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）：MS脑内发生炎性脱髓鞘及神经轴突损伤弥漫性累及大脑灰、白质的多灶性病变。Vellinga等对14例活动期MS患者研究发现，超微超顺磁性氧化铁纳米颗粒增强MRI能精确观察到钆对比增强MRI上不能显示的炎性病灶。尽管1H-MRS有助于观察MS的髓鞘脱失、评估轴突损伤情况，但其在MS的临床应用仍很局限。对神经炎症的PET研究有助于加深对MS发病机制的理解，de Paula Faria等对MS大鼠模型进行纵向PET研究，发现胼胝体和纹状体区脱髓鞘病灶伴有显著的MG激活。Rissanen等采用PET对10例继发进展型MS患者进行研究，发现表观正常脑白质中示踪剂摄取增加，提示MS 患者脑白质弥漫性炎症病变可能与MG 激活有关。
Colasanti等对11例MS患者进行PET研究，发现脑白质病灶中心与周围示踪剂明显浓聚，提示脑白质病灶区示踪剂摄取与疾病严重程度有关。这些研究说明神经炎症PET有助于监测MS的疾病进程及疗效评估。
3. 神经退行性疾病：阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）研究表明该病因脑内淀粉样蛋白沉积引起，而神经炎症在AD疾病进程也是不容忽视的环节，MG激活虽能促进β淀粉样蛋白清除，但其释放的炎性因子会对脑组织产生损伤。[11C]PK11195、[18F]PBR06、[18F]FEPPA 的PET 研究检测神经炎症在AD发生、发展和治疗效果的评估中有重要价值。如Gulyás等的PET研究发现AD患者疾病进程中β淀粉样蛋白沉积与MG激活相关，且正常老化也与MG激活增加有关。AD的1H-MRS主要特征是N-乙酰天冬氨酸峰降低、N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值降低、胆碱及肌醇峰增高，其中肌醇峰增高可能与MG激活密切相关。
帕金森病（Parkinson disease, PD）病因及发病机制尚不明确，一般认为中脑黑质致密部、纹状体神经元色素脱失，出现路易小体致神经元脱失使神经末梢多巴胺减少，继而出现PD临床表现。PET能有效观察和监测PD疾病进程中多巴胺减少，是PD疗效评估的最佳手段。一项针对18例PD患者的PET研究显示中脑、颞叶皮质、壳核、海马、扣带回等区域示踪剂明显浓聚。此外，[11C]PBR28、[11C]DPA-713及[18F]FEPPA 等新型示踪剂也可用于MG 分子成像以研究PD的发病机制。
肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是累及上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病。神经炎症在ALS发病机制中的作用逐渐引起重视，目前认为MG激活是ALS的主要特征之一；尽管在疾病发病初期机体针对神经炎症激活的免疫反应可能会获益，但随着炎症状态持续存在，免疫反应进入恶性循环进一步造成不可逆的神经元损伤。Turner等对10例ALS患者进行PET研究发现，运动皮层、脑桥、前额叶皮层等区域对比剂明显浓聚，并与上运动神经元损伤的临床症状有关。
4. 神经精神疾病：研究表明神经精神疾病与CNS自身免疫有关，当免疫异常时将导致神经炎症。对忧郁症、精神分裂症等精神类疾病的研究均显示脑中存在MG激活与增殖。PET研究表明，精神分裂症患者急性发病期脑皮质区及海马区均存在显著的MG激活；而近期Kenk等对18例急性发病期精神分裂症患者进行[18F]FEPPA 显像剂PET研究则未发现显著的MG激活脑区，提出神经炎症可能发生在精神分裂症早期或者神经炎症会受到抗精神病治疗的影响。
5. 其他：癫痫是脑神经元异常放电引起的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，癫痫发作可激活MG释放大量促炎因子从而诱发脑组织一系列神经炎症过程。Dedeurwaerdere等对大鼠癫痫模型进行PET研究发现，癫痫持续状态1周后致癫区（海马和杏仁核）示踪剂摄取仍然很高。Bogdanovi?等对癫痫持续状态大鼠进行PET研究发现顶叶和枕叶示踪剂摄取高，且耐药大鼠比不耐药大鼠摄取高，提示PET可作为预测癫痫耐药性的方法之一。
人类免疫缺陷病毒（HIV）脑病出现在艾滋病晚期，以隐袭性智力减退、头痛、孤独等表现为主。Garvey等对7例HIV感染者PET研究发现，即使临床上无明显神经认知障碍，但其脑组织皮层仍然存在不同程度的MG激活。近期Coughlin等对23例HIV感染者研究发现，脑白质、扣带回、额叶皮质等脑区示踪剂摄取增高，提示这些脑区存在神经炎症。
肝性脑病是由于肝硬化等严重急慢肝病引起的以代谢紊乱为基础的神经心理异常综合征。研究显示高氨血症和神经炎症联合作用导致肝性脑病。Cagnin等对5例肝性脑病患者进行PET研究，发现双侧苍白球、右侧壳核等区示踪剂明显浓聚；Agusti等对门腔静脉分流大鼠进行的PET研究也发现纹状体、额枕叶、丘脑、小脑等部位示踪剂明显浓聚；提示肝性脑病与神经炎症有密切关系。Bokemeyer等对53例丙肝患者进行1H-MRS研究，发现基底节区胆碱、肌酸、肌醇峰增高，可能与慢性病毒感染引起的胶质细胞活化和巨噬细胞浸润有关，提示丙型肝炎病毒感染可能会诱导脑内神经炎症进而出现脑功能障碍。
总之，大量研究表明神经炎症普遍存在于CNS疾病中，而MG激活是神经炎症发生、发展过程的重要环节。以PET为主导的分子影像技术在研究神经炎症中起到至关重要的作用，目前广泛应用的[11C]PK1115、[18F]DPA-714等特异性结合TSPO放射性配体使研究神经炎症在CNS疾病的作用成为可能。对神经炎症活体分子成像的深入研究，将加深我们对CNS疾病发病机制的理解，提高病早期诊断及预后评估能力。
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