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2017年6月16日/医麦客 eMedClub/--免疫疗法作为近年来的研究热点，一直都备受关注。作为代表的CAR-T、PD-1/PD-L1更是红透了半边天，孰不知，肿瘤疫苗也是其中的一个重要研发方向。
肿瘤疫苗 是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。
肿瘤疫苗作用机制（来源：brevagenplus.com）
和流感疫苗一样，癌症疫苗的作用是提醒免疫系统监视危险的入侵者，但是它不是让免疫系统做好对潜在病原体的攻击准备，而是帮助关键免疫细胞识别已经存在于体内的独特的癌细胞。
癌症的免疫治疗方案【中文字幕由科学视觉提供】
视频来源:https://v.qq.com/x/page/l0387gtbrsb.html
HBV疫苗治疗非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）
昨天，《Infectious Disease Advisor》杂志发表的一项研究表明接种HBV疫苗可以降低青少年患非霍奇金淋巴瘤（NHL）的风险。
虽然在此之前有流行病学资料显示，HBV感染是NHL的一个风险因素，但是对于HBV疫苗接种对NHL风险的影响，仍然缺乏研究数据。这次研究人员利用国家健康保险研究数据库评估了HBV感染，HBV疫苗接种与台湾人群NHL风险之间的关系。
本次研究共纳入了38628例HBV感染者和944609例没有感染HBV的个体。与没有HBV感染的个体相比，HBV感染者发展为NHL的可能性要高出4倍，而且发展为CD20 +侵袭性NHL的可能性要高出5倍以上。另外年龄的增加也被认为是NHL的独立危险因素。
在研究人群中，普遍HBV疫苗接种期间（1984年7月以后）出生了272975人。12.5岁至20岁之间，1984年以前出生的人群NHL发病率明显高于1984年以后出生的人群（1.85 vs 0.74 per 100,000 person-years；P =.0328）。但在1984年到1984之后，21岁至29岁之间的NHL发生率没有差异。在HBV感染病史中，接受HBV治疗的患者（n =4069）与未接受HBV治疗的个体相比，发生NHL的可能性明显降低（n = 34559；0.07％vs 0.31％; P =.0076）。接受过HBV治疗的患者中没有任何人发展为CD20+侵袭性淋巴瘤，而在未接受HBV治疗的52例患者中，CD20+侵袭性淋巴瘤的发生率为0.15％。
总之，这项大型队列研究证实了HBV感染发展为NHL和CD20+侵袭性淋巴瘤的风险。相关研究人员表明，普遍的乙型肝炎疫苗接种可以降低20岁以下的青少年NHL发病率。这也就是说，接种HBV疫苗不仅可以预防肝癌，而且还可以预防非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）。当然们研究人员还需要在年龄较大的人群中进行长时间的随访。
众所周知，HBV疫苗是用来预防肝癌的，在此之前，我们并不知道其还可以预防非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）。其实诸如此类的疫苗还不止HBV一个。
BCG（卡介苗）治疗膀胱癌
BCG（卡介苗）是每位新生儿都必须接种的用于预防肺结核的疫苗。但是，却很少有人知道卡介苗还有另一个用途—治疗和预防膀胱癌复发。更值得注意的是，卡介苗膀胱内灌注是迄今为止为人类免疫治疗恶性肿瘤最成功的范例。
卡介苗（图片来源：activehistory.ca）
当然这个意外发现源自于1976年，Morales医生首次将卡介苗直接注入膀胱，治疗复发性浅表膀胱癌获得成功。随后各国科学家对卡介苗治疗和预防表浅膀胱癌进行了大量临床观察和研究，结果表明，卡介苗灌注治疗术后残存膀胱癌的完全缓解率为50%-90%(平均70%)，有效降低了膀胱癌复发率，推迟癌症复发和病情进展。而且由于这种治疗方法简单、有效，所以已在全世界范围内广泛应用。
特异性肿瘤疫苗治疗多种癌症
不像我们前面提到的卡介苗疫苗以非特异性的方式激活免疫系统，还有一些疫苗是特异性的针对肿瘤组织的免疫细胞。例如弱化的疱疹病毒，改性的单纯疱疹病毒用以产生免疫刺激因子用于治疗黑素瘤和头颈部癌。也可以用患者自身的肿瘤细胞作为疫苗接种，比如提取一些肿瘤细胞，辐射他们以防止他们扩散，然后改造成可以分泌激活生长因子之后，细胞被注射回患者体内。
生长因子提醒免疫系统针对癌症，但它也可以以一个人自身的免疫细胞作为疫苗接种。例如可从患者体内提取抗原提呈细胞，使其在体外成熟并装载癌细胞抗原然后将细胞重新引入到患者体内，抗原刺激其它免疫细胞，并帮助他们识别肿瘤。 2010年，第一种该类型疫苗获得FDA批准，称为sipuleucel-T（Provenge）用于治疗前列腺癌。
Dendreon公司开发的自体细胞免疫治疗药物 sipuleucel-T（Provenge）
Provenge治疗前列腺癌
早在20世纪90年代初，美国加州斯坦福大学医学院的免疫学家Edgar Engleman就开始研究利用人体免疫细胞制备疫苗治疗癌症的方法。1992年，他与 Samuel Strober教授共同创办了Dendreon公司，致力于树突状细胞 (dendritic cell，DC )疫苗的研发。5年后，Dendreon公司开展了自体细胞免疫治疗药物 sipuleucel-T（又称APC8015或Provenge，其主要效应细胞为DC）的首个II期临床试验，随后进行了一系列III期临床试验。
在历经了20年之久的坎坷历程之后，最终于2010年获得了美国FDA的认可，获准用于无症状或轻微症状的转移性去势拮抗性(或称激素难治性)前列腺癌 (castrate resistant prostate cancer，CRPC )的治疗，也是全球第一个被FDA批准的治疗性癌症疫苗。
Provenge的有效成分是患者自身免疫细胞和另外一种活性物质（一种旨在让前列腺癌产生免疫反应的蛋白质）的混合物。该疫苗可以刺激患者自身的免疫系统来对抗前列腺癌，是一种新型的自体细胞免疫疗法，适用于晚期前列腺癌患者。临床试验显示，接受Provenge治疗的患者平均生存期比对照组延长了4.1个月。
T-VEC（talimogenelaherparepvec）
T-VEC溶瘤病毒治疗黑色素瘤
当然，说到抗癌疫苗就不得不提T-VEC（talimogene laherparepvec），2015年10月，FDA批准了第一例（First-in-Class）溶瘤病毒T-VEC，用于局部治疗术后复发的晚期黑色素瘤。这对于病毒疗法来说，无疑是一个重要的里程碑！
还记得曾经感染过37亿人的病毒吗？对，单纯疱疹病毒！
而T-VEC是由疱疹病毒herpes simplex 1通过基因工程改造制备的一种溶瘤病毒。T-VEC通过病灶直接给药，注射到肿瘤组织后T-VEC起两方面作用：虽然病毒同时侵蚀肿瘤细胞和正常细胞，但T-VEC只能在肿瘤细胞中大量复制并释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。肿瘤细胞最终不堪重负并裂解，而正常细胞不受影响，这样起到靶向肿瘤细胞的目的。二是表达的GM-CSF激活免疫系统也能起到杀灭肿瘤细胞的作用。
两性要爱不要癌
视频来源：https://v.qq.com/x/page/h0392n3z7zw.html
HPV疫苗治疗宫颈癌
HPV疫苗是预防人类乳头瘤病毒（HPV）的疫苗，由于HPV感染是导致子宫颈癌的主要因素，人们也习惯地称其为宫颈癌疫苗。研究表明，99.7%的子宫颈癌都是因HPV感染导致的，而人们一生中感染HPV的概率有80%之多。因此预防HPV感染是防控子宫颈癌的有效手段。
国际上普遍认为，HPV 疫苗对9-45岁的女性都有预防效果，如果女性能在首次性行为之前注射 HPV 疫苗，可以降低 80%--90%的宫颈癌及癌前病变发生率。HPV疫苗于2006年由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并获得世界卫生组织（WHO）的认可。2014年，WHO发布指南呼吁大家接种HPV疫苗。
宫颈癌疫苗希瑞适（Cervarix）
到目前为止，美国上市的HPV疫苗有3种类型：针对HPV16、18的Cervarix；针对HPV6、11、16、18的Gardasil；针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58的Gardasil9。令人高兴的是，2016年7月，国内的宫颈癌疫苗希瑞适（Cervarix）也已经上市了，这个号称被国人翘首期盼十年之久的疫苗获得了中国食品药品监督管理总局的上市许可。大家纷纷感慨“终于等到你”，“以后接种HPV疫苗再也不用大老远去香港啦”。
那HPV疫苗只能用来预防宫颈癌吗？难道不是吗？可能真的不是！
就在最近刚刚在芝加哥闭幕的美国ASCO年会上，一篇关于HPV疫苗的文章，引起了来自全世界30000多个参会者的兴趣。文章指出，HPV疫苗可以预防全世界绝大部分的HPV相关肿瘤。
高收入国家或地区中的女性，对于宫颈癌的存活率要高出许多。另外，HPV相关肿瘤在女性中的发病率大大超过了男性，比如生殖器癌，肛门癌和咽喉癌。文章的作者之一Wheeler在接受采访时说：“宫颈癌及其他HPV相关肿瘤是确定可以预防的，这让我们非常兴奋，这是一个绝好的反击癌症的机会，可以为人类的抗癌计划做出贡献，并提高人类的生活和健康水平。”
结语
综上所述，抗癌疫苗分为两类，一类是预防由病毒感染引起的肿瘤。例如HPV疫苗。另一类是治疗性疫苗，包括T-VEC以及Provenge。但是无论是预防性的还是治疗性的肿瘤疫苗，这些已批准上市或已进入临床试验阶段肿瘤疫苗，都给治疗癌症带来了新希望。至于肿瘤疫苗最终能否帮助人类彻底免受癌魔侵害，能否真的成为攻克癌症的利器，就请让时间告诉我们答案。但我们相信，随着科技的进步，人类终将战胜癌症！
参考出处：
http://www.cancertherapyadvisor.com/lymphoma/nhl-non-hodgkin-lymphoma-hbv-vaccine-treatment/article/668893/
http://www.infectiousdiseaseadvisor.com/hepatitis/hbv-vaccine-lymphoma/article/668116/
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