Cancer Cell封面重磅：华人科学家同步发现的儿童恶性肿瘤关键靶点，将被开发成CAR-T等药物...

2017年9月13日/医麦客 eMedClub/--近日，费城儿童医院(CHOP)的研究人员证实了高危神经母细胞瘤以及多种儿童癌症的关键治疗靶点，并表明针对该靶点的免疫疗法或是对抗神经母细胞瘤和其他儿童恶性肿瘤的有力武器，同时该研究以封面文章的形式发表在国际著名期刊《Cancer Cell》上。

靶向GPC2的药物作用机制(图片来源 Cancer cell)

众所周知，神经母细胞瘤(Neuroblastoma)是儿童癌症中最常见的恶性实体肿瘤之一，在儿童癌症死亡中所占的比例相当高。而几十年来，费城儿童医院的临床医生和研究人员一直致力于寻找针对神经母细胞瘤的有效疗法，并为此建立了在全球具有领导地位的项目研究。

人类转移性神经母细胞瘤中的GPC2染色(左)、脊髓(右上)和肝转移(右下)(图片来源 Cancer Cell)

在该项研究中，科研人员首先使用复杂的测序工具在神经母细胞瘤细胞表面上发现了一种比在正常细胞上更常见的蛋白-GPC2。GPC2(磷脂酰肌醇蛋白聚糖2重组蛋白)是与生长因子和细胞表面受体相互作用的糖蛋白家族成员之一，表达在细胞表面，同时还会影响癌症发展中的许多重要细胞内信号传导通路。

GPC2消耗后的神经母细胞瘤的增殖情况(图片来源 Cancer Cell)

值得注意的是，GPC2除了在神经母细胞瘤细胞表面上表达之外，研究小组还发现GPC2对于神经母细胞瘤的增殖也是必需的。而这两个事实则意味着，针对GPC2的药物或许能够在不破坏正常细胞的情况下有效杀死癌细胞，同时限制肿瘤发生“免疫逃逸”的可能性。

 

Kristopher R. Bosse(图片来源 CHOP)

作为此项研究的领导者和论文第一作者，Kristopher R. Bosse博士表示：“鉴于GPC2在神经母细胞瘤增殖中的关键作用，我们希望肿瘤不能简单的调节这种蛋白表达以逃避免疫疗法对GPC2的识别。”

 

D3-GPC2-PBD ADC结构示意图(图片来源 Cancer Cell）

在将GPC2定位为非常有前景的治疗靶点之后，紧接着，研究人员就与国家癌症研究所(NCI)的同事共同开发了一款被称为D3-GPC2-PBD的抗体偶联药物(ADC)，将识别GPC2的特异性抗体与强效化疗药相结合，在有效破坏肿瘤中DNA的同时还能保护正常组织免受其毒性作用的影响。

 

接受ADC药物治疗后，NB-1643 PDX小鼠肿瘤体积变化以及存活时间分析(图片来源 Cancer Cell)

研究表明，在神经母细胞瘤的细胞培养和小鼠模型中，这种抗体偶联药物(ADC)对神经母细胞瘤发起了强烈的攻击并将其杀死，而且对正常细胞无明显毒性。

John M. Maris(图片来源 CHOP)

同样作为论文的第一作者，费城儿童医院(CHOP)的儿科肿瘤科医师John M. Maris博士表示，该项研究已经为多发于婴幼儿中的神经母细胞瘤开发一种全新且有希望的毒性更低的药物建立了一个坚实的基础，而且该研究结果还支持包括CAR-T细胞在内的免疫疗法。

 Mitchell Ho(图片来源 NIH)

在此之前，2017年7月，由美国国立卫生研究院(NIH)的华人科学家Mitchell Ho博士(何苗壮)领导的一项研究也发现了该治疗靶点，并在神经母细胞瘤的小鼠模型中进行了靶向GPC2的CAR-T疗法实验。相关研究结果发表在《PANS》期刊上。

以GPC2为靶点的CAR-T细胞在小鼠模型中表现出强有力的抗肿瘤活性(图片来源 PANS)

实验结果表明，以GPC2为靶点的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤细胞的有效率约为50％。但在疗效持续性方面还存在一些问题，而这也是接下来的研究所面临的挑战之一。

费城儿童医院的研究人员表示下一步将会开发以GPC2为靶点的其他免疫疗法。另外，更值得注意的是，GPC2在除了神经母细胞瘤之外的其他儿童癌症中也存在过表达的情况，因此也可能将这种方法应用于多种高危儿童癌症的治疗。在此，我们也期待着这两个研究团队的后续实验都能够顺利进展。

参考出处：

http://www.chop.edu/news/

http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30346-X

DOI:10.1073/pnas.1706055114

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