惊人发现！Cell子刊：这种免疫细胞竟是肺癌“帮凶”

图片来源：网络

肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤。与传统的手术、放疗、化疗不同，目前，革命性的免疫疗法已成为治疗肺癌最有前途的方法之一。在过去的20年里，免疫疗法很大程度上是基于免疫细胞浸润到肺肿瘤中的程度，这已经成为了患者总体预后的一个主要预测因子。

然而，问题是，肺肿瘤会适应“浸润免疫细胞”的攻击，并找到方法来逃避它们。表达于癌细胞表面的PD-L1分子就是肿瘤逃避免疫细胞攻击的重要帮手之一。PD-L1分子会与T细胞表面的PD-1分子相结合，从而触发一系列的生物学反应，关闭T细胞的攻击机制，使它们对肿瘤“无害”。

为了解决这一问题，科学家们开发出了阻断PD-L1与PD-1相互作用的抗体药物，使得T细胞恢复了攻击癌细胞的功能。然而，这对于治疗肺癌来说还是不够的。来自瑞士洛桑联邦理工学院 （EPFL）的科学家们认为，我们需要更加全面的了解在肺癌中激活的免疫环路（immune circuit），这将帮助优化当前免疫疗法的疗效。

图片来源：Cell Reports

1惊人发现

12月12日，最新发表在Cell Reports上的这项研究中，EPFL的Etienne Meylan教授实验室利用肺癌小鼠模型发现，肺肿瘤实际上可以得到一种被称为“中性粒细胞”（neutrophils，通常是感染、过敏反应和哮喘的第一道防线）的免疫细胞的帮助。

研究中，科学家们采用了所谓的“中性粒细胞消耗”（neutrophil depletion）。该方法是用于研究当中性粒细胞数量减少时，肿瘤内会发生什么。

图片来源：Cell Reports

令人惊讶的是，他们发现，减少中性粒细胞对肺肿瘤的免疫环境造成了影响重大的重建（re-modeling），T细胞开始“涌进”肿瘤中。这意味着，中性粒细胞确实帮助肿瘤更好地躲避T细胞的攻击。相反，减少中性粒细胞使得肿瘤对抗PD-1免疫疗法变得敏感。

2恶性循环

不过，Meylan教授说：“由于中性粒细胞在抵抗病原体方面非常重要，因此‘中性粒细胞消耗’不太可能在临床中被使用。鉴于此，我们必须集中精力去调查究竟中性粒细胞是如何促进肺肿瘤发展的。这可能会带来阻断中性粒细胞这种‘促肿瘤功能’的药物。”

Neutrophils inside lung adenocarcinoma tumors. On the left, neutrophils inside a mouse tumor are stained brown; on the right, neutrophils inside a human tumor are stained red. Credit: E. Meylan/EPFL

研究中，科学家们发现，中性粒细胞的存在导致了肿瘤血管功能的改变。这些改变触发了缺氧（hypoxia），并导致肿瘤细胞产生一种叫做“Snail”的蛋白质。这一点很重要，因为，Snail可以帮助癌细胞抵抗药物，同时促进肿瘤复发和转移，是众所周知的。

他们还发现，Snail会反过来增加了蛋白质Cxcl2的分泌，进而增加了中性粒细胞的浸润。作者们将中性粒细胞与Snail之间的这种相互促进关系描述为“恶性循环”。这种循环最终维持了支持肿瘤生长的微环境。