导读
受国家药典委员会委托，沈阳药科大学亦弘商学院于2016年12月开展了“我国橙皮书制度构建与实施路径研究”课题，旨在立足未来发展，为我国橙皮书制度的构建和实施路径提供参考。本研究在对美国、日本橙皮书制度研究的基础上，通过提炼我国橙皮书制度构建的关键要素，设计问卷，开展调研。本期小编将为您继续带来调研结果的呈现。
关于我国橙皮书参比制剂的收录原则
多选题“对于橙皮书中参比制剂的收录原则，您认同如下哪些原则？”的调研结果见下表。
调研结果显示，业界对参比制剂的认定仍然存在多样性和差异化的理解。
B和C选项对比来看，对于我国药品监管机构批准上市的原研药品(创新药和改良型新药)，参与调研人员更加倾向于经CFDA组织评价后认定为参比制剂。课题组分析认为，参与调研人员做出此选择主要是基于这些原研药品批准上市的时间及技术要求可能存在一定差异，希望通过CFDA组织评价后再予认定。课题组认为，对于新注册分类颁布后受理并批准的原研药品（创新药和改良型新药）可考虑自动列为参比制剂。
D、E、F、G各选项比例显示，参与调研人员对CDE审评过程中认定的参比制剂和仿制药一致性评价工作中认定的参比制剂均较为认可；特别是对参比制剂须在我国境内上市的原则有一致的认识。
参比制剂的指定是一个全面的、系统的评价过程，是伴随着审评审批的过程而产生的。仅仅依靠专家会来确定参比制剂容易产生比较大的偏差，因此对于A选项的比例并不高。
我国当下的现实情况，参比制剂认定的原则和机构并不具有唯一性，随着仿制药审评制度的逐渐完善，不论仿制药一致性评价还是新申请的仿制药，对于参比制剂的认定应建立统一的原则和标准。
关于我国橙皮书参比制剂的标识
多选题“您认为我国橙皮书中参比制剂应如何进行标记？”的调研结果见下表。
调研结果显示，81%的调研人员认为，符合参比制剂原则的原研药应标记为RLD，对于原研药因非安全性和有效性原因撤市而指定其他仿制药作为参比制剂的应标记为替代RLD，只有23%的被调研者认为所有参比制剂统一标记即可。
2017年1月，FDA发布《ANDA提交中参照已获批药品指南》草案，提出了参照标准品（RS）的概念。RS是FDA选择的，ANDA申请人必须在所需生物等效性研究中使用的用于建立其产品生物等效性的上市药品。通常情况下，FDA会将参比制剂中的最大规格指定为RS，如果最大规格的剂量在健康受试者中存在安全隐患，则FDA会指定参比制剂中的其他小规格为RS。当参比制剂无法获得的情况下，FDA会指定一个参照RLD批准上市的仿制药作为RS，以保证仿制药在建立生物等效性时有参照药品使用。自2017年开始，橙皮书开始对参比制剂和参照标准品分别标识。
我国可以借鉴参考FDA的经验和做法，对参比制剂和参照标准品分别明确界定原则并分别进行标识。
关于我国橙皮书药品标识的基本考虑
多选题“您认为应该如何对我国橙皮书收载的药品进行标识？”的调研结果见下表。
调研结果显示，73%的调研人员认同新注册分类颁布后批准上市的仿制药和通过仿制药一致性评价的仿制药进行分别标识；对于新注册分类颁布后批准的创新药、改良型新药进行分别标识的支持者约49%；因我国治疗等效性代码的技术标准未建立，橙皮书中进行治疗等效性代码标识尚缺乏技术支持，建议暂不对橙皮书中的药品进行治疗等效性代码标识，同意此观点的约占37%；处方药非处方药标识的支持率35%左右。
药品标识应服务于药品监管目的。药品标识应是动态、渐进的过程，从调研结果看我们可首先设置区分新注册分类颁布后批准的仿制药和通过一致性评价的仿制药的标识，对创新药和改良型新药进行分别标识。
关于处方药和非处方药的标识问题，因目前我国非处方药的管理制度尚不完善，以及双跨品种的存在，在橙皮书制度的起步阶段可暂不考虑对处方药和非处方药分别标识。
关于治疗等效性代码，FDA具有完善的技术标准和代码原则，其基于相应的技术标准设置了治疗等效性代码，分为A类和B类两大类。A类是指与其他药学等效产品治疗等效的药品，A类下又设立诸多细分类。B类是指相对于其他药学等效的药物，不被认为是治疗等效的药品，需要接受FDA进一步调查和审查以确定治疗等效性，B类下也设立了诸多分类。美国橙皮书中治疗等效性代码是动态的，根据具体品种的研究及变更情况进行调整。由于我国尚未建立完善的治疗等效性代码设定的技术标准体系，设置治疗等效性代码尚有难度，建议针对此内容，另行开展深入研究。待治疗等效性代码技术标准体系建立后，再开展治疗等效性代码的设计和标识。
关于我国橙皮书收载的药品的信息内容
①药品基本信息
多选题“您认为我国橙皮书收载的药品的基本信息应包括哪些？”的调研结果见下表。
调研结果显示，选项占比的优先顺序为：活性成分>通用名>剂型>规格>给药途径>申请人>批准日期>商品名>批准药品类型(创新药、改良新药、仿制药)>注册申请号>生产地址，上述信息收录进入橙皮书的支持率都在60%以上，因此以上药品基本信息都可收录进入橙皮书。
需要注意的一点是：此题中认为需要列出批准药品类型(创新药、改良新药、仿制药)的比例达83%，而在关于药品标识的题目中，仅有49%的被调研者认为需要进行创新药和改良型新药的标识。鉴于此项内容在药品审评审批信息中是明确的，建议在橙皮书中进行标记。
②药品批准信息
多选题“您认为我国橙皮书收载的药品的批准信息应包括哪些？”的调研结果见下表。
调研结果显示，针对橙皮书中收载的药品批准信息，收录药品说明书达成高度一致，支持比例约94%；收录质量标准的标准号可以更好地服务于监管，调研人员也有较高的认同，支持比例约为81%。
关于溶出曲线，有65%的调研人员认为应进行收录。在分层统计分析中，即对美国橙皮书制度有深入研究的54位调研人员的问卷分析，有55%的人员认为应该收录溶出曲线。调研结果说明，针对溶出曲线的收录具有较大争议。
从仿制药评价的国际共识来看，仿制药与原研药的质量和疗效一致性应以生物等效性为评价标准。在生物等效的前提下，溶出曲线也会出现不一致的情况。从溶出曲线对于控制药品质量的意义和价值来看，其对于控制自身产品批间质量的一致性有一定的价值，而对于不同产品之间的质量一致性的考量，其价值并不大；从实际操作层面来看，溶出曲线的可重复性一般较差。
鉴于溶出曲线对控制药品质量的意义和价值还有待深入探讨，课题组建议溶出曲线暂不收录进入橙皮书。
③药品专利信息及相关的保护期信息
单选题“您认为我国橙皮书应如何体现药品专利信息及相关的保护期信息？”的调研结果见下表。
调研结果显示，针对收录专利信息和相关保护期信息，约54%的调研人员认为我国尚未建立专利链接制度，橙皮书可暂不列出专利信息，先将现有的保护期（即监测期）信息列出，待专利链接制度建立后，再增加专利信息；约39%的调研人员认为，橙皮书应该收录专利信息和相关保护期（现阶段为监测期）信息；只有5%的人员认为我国橙皮书可不列出专利和保护期信息。
结合关于我国橙皮书制度定位及作用的调研结果，由于我国尚未建立专利链接制度和数据保护制度，且目前我国也缺乏权威专利信息的来源。课题组分析认为，在我国橙皮书初建阶段，可列出监测期、暂不列出专利信息，但可为药品专利信息、数据保护信息留下信息接口，待专利链接制度、数据保护制度建立完善后再收录具体信息。
致谢
受国家药典委员会委托，亦弘商学院开展了“我国橙皮书制度构建与实施路径研究”课题，课题研究期间，得到了国家药典委员会以及有关专家的大力支持！
课题组成员
课题负责人
杨建红
亦弘商学院研究中心研究员
课题组成员
陈 震
郑州大学教授、亦弘商学院研究员
邵 颖
上海复星医药（集团）股份有限公司副总裁/研发中心主任、亦弘商学院研究员
李慧义
国家药典委员会化药标准处处长
岳志华
国家药典委员会化药标准处标准审评员
孙新生
中国医药质量管理协会副会长
王闻雅
中国医药质量管理协会副秘书长
张彦彦
亦弘商学院研究中心研究专员
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