导读：在生物制品领域，随着日益加重的社会福利负担和患者用药的可及性等问题的出现，发达国家建立了一系列法规政策，包括不断完善鼓励生物类似药相关的法规与技术指南体系，有效促进了“生物类似药”的发展。今天，小编将带领大家回顾欧美日韩及我国生物类似药的立法发展之路。昨日可忆，今日可握，明日可期，各位看官还请做好准备，前方干货来袭！
一、欧盟-从“创新”与“仿制”间寻找突破点，率先开展系统的制度探索
欧盟是全球第1个建立生物类似药法律体系的地区，在2006年4月12日，批准了全球第1个生物类似药——来自山德士制药有限公司的促生长激素/生长激素。欧盟始终关注药价控制，将其作为药品监管主要责任之一，至今欧盟已为生物类似药的发展建立了较为完整的监管框架，为全球生物类似药产业的发展提供了经验。
从法令和法规层面，欧盟建立了生物类似药的申请途径、提出申报资料要求。欧洲议会和欧洲理事会颁布的修订版法规第726/2004号法规第6条以及第2001/83/EC号法令修正案的第10（4）条是欧盟生物类似药申请的法律依据。修订版法令2001/83/EC附件1第Ⅱ部分第4节规定了生物类似药上市申报资料要求。
2004年，欧洲药品管理局（EMA）发布了《生物类似药指南（草案）》，2005年正式生效。此后，欧盟针对生物类似药构建指导原则体系，为如何研发生物类似药提供科学支持。在指导原则制定方面，欧盟有明确的标准和时限，并保证指导原则制定的公开透明。
EMA的科学建议工作组（SAWP）可以在产品研发的任何阶段向申请人提供科学建议，EMA宣布了一项针对生物类似药的质量（CMC）比对问题而量身定制的欧盟科学建议的新试点方案，该方案从2017年2月起开始执行。
据统计分析，欧盟生物类似药的上市，为5个主要欧盟市场（法国、德国、意大利、西班牙和英国）每年分别节省了15亿欧元。
二、美国-后来者居上，构建完善的法规体系
美国是全球最大的药品市场，其中生物药占全球市场的46%，美国药品市场以创新药为主。针对生物类似药法规及技术指南的建立，美国并不是最早的国家。
美国生物制品监管的奠基法案是1944年颁布的《公共健康服务法案》（PHSA）。2010年3月实施了《生物制品价格竞争与创新法案（2009年）》（BPCIA）。为控制快速增长的医疗费用支出，2010年3月23日，通过奥巴马总统签署的《患者保护和平价医疗法案》（ACA）修订了PHSA，其中BPCIA是ACA的一部分，制定了新的有关生物类似药审批的章节351（k），为生物类似药发展建立了法律地位。
与生物类似药最相关的法案是BPCIA，其核心要点是：（1）为生物类似药和可互换性生物制品的许可创建了简化申报途径；（2）首次对创新生物制品给予独占期；（3）创建上市前专利诉讼的框架；（4）为生物类似药批准和可互换性认定建立科学和法律标准。
BPCIA法案实施后，美国食品药品监督管理局（FDA）相继出台了一些法规和指南进一步指导业界开展生物类似药的研发，进一步完善其法规和技术指南体系。2014年9月FDA发布紫皮书，紫皮书是生物类似药相关制度落实的重要信息工具。另外，FDA通过举办大量的培训使公众更好地认知生物类似药，FDA的教育平台也发布了生物类似药的培训课程。
为进一步鼓励生物类似药的研发和上市，2018年7月，FDA发布生物类似药行动计划，表示为进一步鼓励生物制品的创新和生物类似药开发之间的竞争，发布一系列行动计划，包括提高生物类似药和可互换生物类似药的产品开发和审批流程的效率；最大限度地提高生物类似药产品开发领域内的科学和法规的透明度；开展有效沟通，提高患者、临床医生和医保付费方对生物类似药的认识；降低与FDA要求的博弈或减少其他不公平推迟竞争的企图，支持市场竞争等。
2015年3月6日，美国批准了第一个生物类似药——非格司亭（山德士制药有限公司）。根据艾美仕的数据，自2016年起，未来5年内，在欧美市场生物类似药上市价格按原研药的20%～40%计算，可节省的医疗支出具体见表1。根据美国药房福利管理公司和快捷药方研究报告，从2015年起，未来10年，如果生物类似药上市价格按原研价格的20%～30%计算，生物类似药将为美国节省2 500亿美元的药品支出，有效地改善了患者的可及性问题。
表1 主要生物类似药在欧美市场未来几年节省的医疗支出
三、日本-稳步推进生物类似药的发展
日本生物技术药品的发展，整体上比欧盟、韩国起步较晚。2009年日本发布生物类似药研发注册、审评审批等指导文件，框架基本参照欧盟的生物类似药监管体系。2009年6月22日，由Sandoz持有的促生长激素/生长激素在日本率先获得批准，成为第一个在日本上市的生物类似药。
为保证公众用药的可及性，日本政府制定了促进加快仿制药生产的规划。日本政府在《经济财政运营改革基本方针2015》中制定了到2020年将仿制药使用量提升至80%以上的具体目标。生物类似药作为仿制药的一部分已纳入促进生产的规划。通过上述政府推广政策，日本仿制药的市场份额快速上升。
日本是拥有新药研发基础的国家，促进生物类似药的发展为研发生产创新生物制品奠定技术和人才基础。但创新生物制品的保护与生物类似药的发展难以两全，目前在日本主导生物类似药研发生产的主要为仿制药企业，而拥有较强国际竞争力和资本的大型制药企业很少涉足。
四、韩国-聚国家之力鼓励国内创新生物制品及生物类似药走向国际市场
2003年5月韩国食品药品管理局（KFDA）首次发布《生物制品审评与批准条例（MFDS通知）》，包括生物类似药的条款。韩国从政府政策、审评审批、监管环境以及产业发展上大力支持生物制药产业，并鼓励国内创新生物制品及生物类似药走向国际市场，目标是到2020年占全球生物类似药市场份额的22%。
2010年3月，KFDA宣布了生物制药政策，监管当局为支持生物类似药的发展，尝试帮助行业将生物类似药的开发和批准时限缩减到3～4年。2014年，韩国政府制定了《生物制药产业的前景及发展战略》，确立了Bio-Pharma 2020核心课题和各领域的具体课题，其中针对生物类似药/Biobetter领域的课题有：CMO合作开发支援系统的完善；国际生产技术的标准化、对标准品的支持；技术、专利、许可信息系统的完善。2012年7月20日，由Celltrion持有的英夫利昔单抗成为韩国第一个获批的生物类似药。
韩国大力发展生物制药一方面是满足国内市场的需求，另一方面目标是拓展国际市场，包括输出技术及出口产品。韩国制药公司的在研发投资额虽小但一直稳步增长，生物制品研发的比例逐渐扩大。
五、中国-相继发布生物类似药指南并批准首个生物类似药
2015年2月28日，国家食品药品监管总局审评中心发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，为我国对生物类似药的研发和评价提供了可遵循的基本原则。但我国生物类似药的定义和分类尚没有正式的法律基础，正在修订的《药品注册管理办法》（征求意见稿）已将生物类似药的定义和分类纳入。2017年和2018年，药审中心先后发布了贝伐珠单抗注射液生物类似药、注射用曲妥珠单抗生物类似药以及阿达木生物类似药临床研究设计要点考虑的征求意见稿，为3个产品研发的临床方案设计及具体操作提供了详细参考依据。2019年2月，我国批准了复宏汉霖利妥昔单抗注射液，是国内获批的首个国产生物类似药。
六、结语
行业发展和监管进步本就是相辅相成、密不可分，且具有明显的阶段性特点。全球监管经验十分明确地显示，良好的制度建设一定能够催生良好的生态环境和预期的社会效益。构建以有效解决创新不足的问题、供给短缺与可获得性问题、保护创新与破除垄断间的平衡问题、解决行业发展质量和全球竞争力等问题，需要从法规体系、国家药物政策、国家支付政策等方面加以系统完善。上市许可标准与注册路径是基础，是保证上市产品质量和品质的关键；临床使用原则是动力，相应的定价和支付制度是保障，进而形成有预期回报的价值链。只有这一系统配套政策的实施才能实现生物类似药的研发、制造与使用，以及国家层面各方均赢的目标。
课题研究团队
课题负责人
邵 颖
亦弘商学院研究员
课题组成员（按姓氏拼音排序）
陈 亭
苏州康宁杰瑞生物科技有限公司副总监
陈 宇
罗氏（中国）投资有限公司注册总监
傅道田
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理，亦弘商学院研究员
巩 威
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司副总监
靳 征
沈阳三生制药有限责任公司研究所研发总监
李 洁
辉瑞中国注册战略事务部负责人，亦弘商学院研究员
李光慧
美国安进生物公司法规战略和运作负责人
马玉琴
原亦弘商学院研究中心研究助理
王 冲
上海药品审评核查中心药品审评员
王海彬
浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁，亦弘商学院研究员
王海辉
辉瑞投资有限公司注册总监，亦弘青年研究学者
王 俭
加拿大卫生部生物药品及基因治疗局放射及生物治疗评审中心临床评估部负责人
王 曦
旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
王晓东
辉瑞投资有限公司注册事务经理
吴其威
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司工艺开发副总
杨建红
亦弘商学院研究中心执行主任/研究员
张克坚
中山大学药学院教授，广东华南新药创制中心首席科学家，亦弘商学院研究员
张薰文
美国安进生物公司亚洲政策及中国法规负责人
张彦彦
亦弘商学院研究中心高级主管/主任助理
张哲如
天境生物技术有限公司总裁，亦弘商学院研究员
周 耘
浙江省食品药品监督管理局药品注册处副处长
朱永红
罗氏研发（中国）有限公司转化医学项目负责人
项目管理
杨建红
亦弘商学院研究中心执行主任/研究员
张彦彦
亦弘商学院研究中心高级主管/主任助理
协助研究单位
浙江省食品药品监督管理局
上海药品审评核查中心
课题支持单位
辉瑞（中国）投资有限公司
安进生物技术咨询（上海）有限公司
沈阳三生制药有限责任公司
致谢
感谢课题组成员、课题协助研究单位、支持单位以及研究过程中给予帮助和支持的业界同仁，感谢您的观点和经验的分享！
声明
本篇内容已在《现代药物与临床》杂志2019年第4期中发表，题目为《各国生物类似药立法发展现状和批准产品的研究进展》。转载请联系我们，引用请注明来源。
下期预告
与大家回顾各国生物类似药发展之路过后，下期小编将与大家一起聚焦当下，学习美欧日韩及我国生物类似药批准产品及在研数据，进一步发掘国际市场的关注重点。
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