除欧美日韩，WHO、中国也为促进生物类似药的研发出台了系列指南或指导意见。
一、WHO
截至2018年11月，WHO为生物类似药的研发共计制定了2项指南，即WHO生物类似药评价指南以及单抗生物类似药评价的指南。
WHO单抗生物类似药指南旨在指出评估此类药物时需要特殊考虑的事项。该指南适用于所有重组DNA来源的单抗生物类似药，也适用于单抗来源的蛋白如单抗片段和融合蛋白。
与欧美关于生物类似药的指南相比，WHO的指南在非临床研究的规定方面有所不同。在非临床评价时，WHO指南要求进行生物活性/PD活性比较，并要求至少进行一项重复给药毒性研究。这也被大部分人认为WHO对生物类似药体内毒性的研究是强制的。这种规定在多国的指南中均有体现，如巴西、印度和韩国等均是基于WHO的指南制定的本国的生物类似药相关指南。
WHO单抗生物类似药指南指出评估此类药物时需要特殊考虑的事项，在使用此指南时需结合WHO2009年关于生物类似药的指南以及WHO关于重组DNA来源的治疗性生物制品质量、安全性和有效性评估的指南。
1. 单抗类质量研究
该指南阐述了两点单抗所特有的特征以及相应的单抗生物类似药质量比对研究策略：
单抗生物活性评估时的特别考虑
单抗作为复杂的糖蛋白，其结构特征可赋予单抗多样的生物活性。因此，对单抗生物类似药生物活性的评估具有特别重要的意义。在考虑单抗生物活性评估策略时，首先要理解单抗的作用机制（MOA）和蛋白之间的相互作用，通过确定其MOA以及与Fcγ和FcRn受体的结合能力来对单抗的生物活性进行详细的分析。此外，由于单抗的Fc段有时也会对单抗的临床活性产生影响，因此，在对单抗进行生物活性评价时，即使单抗MOA是简单的抗原-受体结合的情况下，也不能假设此单抗Fc段产生的免疫活性不会对单抗的临床有效性产生影响。因此，对单抗Fc功能实验结果的分析是一项技术要求。但由于检测方法和实验细胞组合的不同会显著的影响检测的灵敏性，因此，在确定单抗生物活性评估策略时，根据特定的目的选择合适的检测方法是非常重要的。
生产单抗选用的表达系统的影响
在WHO生物类似药指南中，规定在生产生物类似药时，只要生产商能证实表达系统不影响单抗的分子结构或临床特征，则生产商可以使用不同于原研药生产时所用的表达系统。但在生产单抗生物类似药时，由于不同的表达系统可能会产生难以预料的结果，如使单抗出现非典型的糖型或与原研药不同的杂质。因此，在选择单抗生物类似药表达体系时需进行仔细的考虑，以确保不影响单抗的关键质量属性。
2. 单抗类非临床研究
该指南指出单抗生物类似药应采用分阶段评价的策略，应首先进行体外比对研究，并根据研究的结果确定是否必要进行体内研究以及体内研究的内容。若认为有必要，则应在临床试验启动前进行体内试验。在进行体外研究时，单抗生物类似药常常进行以下两方面的特征评估：
亲和性研究
包括与可溶性和/或膜结合靶抗原的亲和力；以及与相关Fc受体、FcRn和补体（C1q）代表性亚型的亲和力；
功能研究/生物活性评价
Fab相关的功能以及Fc相关的功能。
另外，需要注意的是，由于组织交叉反应并不适合分辨出关键质量属性的不明显改变，因此，生物类似药比对研究不推荐使用此种实验。
体内研究方面，若前期进行的生物类似药质量和体外比对研究结果表明无需再进行额外的研究便可进行人体试验时，则无必要再进行额外的动物体内研究。
3. 单抗类临床研究
单抗生物类似药与其他生物类似药一样，也是采取的分阶段方法，一般首先进行PK/PD研究，随后进行一项临床对比研究以比对药物的安全性和有效性。
PK研究：一般情况下需进行PK比对研究，以进一步证实生物类似药与参照用原研药的类似性。WHO认为，在敏感条件下进行的一个足以发现生物类似药与参照用原研药任何潜在差异的PK比对研究即可桥接生物类似药和参照用原研药的获批适应症。WHO认为PK比对研究的设计由多种因素决定，包括临床研究的内容、参照用原研药的安全性和PK特征等。
PD研究：WHO建议，一般情况下，需将PD标志物作为临床比对研究的一部分。
临床安全性和有效性比对研究：WHO认为临床有效性试验是比对研究的最后一步。一般情况下，此时需要进行一项随机、具有充分把握度、最好是双盲设计的临床有效性研究。
二、中国
2015年2月28日，为指导和规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，原国家食品药品监督管理总局发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，为我国生物类似药的指导原则开辟了先河。之后，国家药品审评中心分别于2017年7月18日发布了《关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑》的征求意见，2017年10月31日发布了《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点》的征求意见，2018年9月18日发布了《阿达木生物类似药临床研究设计要点考虑》的征求意见。基于单品种的审评考虑，广泛听取申报单位、研究者等各相关方面的意见和建议。后续将最终形成共识，作为该品种的技术审评标准。
三、问卷调研
课题组针对生物类似药法规体系及技术要求体系框架的关键问题设计问卷，定向邀请我国从事生物类似药监管、研发、注册等领域工作的业界人士参与调研，共回收有效问卷113份，调研对象的构成请见：
生物类似药 | 关于我国生物类似药法规体系框架的调研及完善建议。
针对我国生物类似药技术指南体系构建的建议进行调研（多选题）。调研结果显示：针对我国生物类似药技术指导原则体系构建，被调研人员认为我国需要制定的指导原则的优先顺序依次为：修订我国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（2015版）（74.34%）；证明与参照药具有生物相似性的临床指南（72.57%）；证明与参照药具有生物相似性的质量指南（66.37%）；证明与参照药具有生物相似性的非临床指南（55.75%）；生物技术药物生产工艺变更后可比性研究的指南（51.33%）；关于生物类似药的标签和说明书的指南（50.44%）；生物技术药物免疫原性评估的指南（49.56%）；评价分析相似性的统计学方法的指南（46.02%）；监管机构与生物类似药申办方或申请人之间沟通交流会议的指南（45.13%）；证明与参照药具有可互换性的指南（41.59%）；针对特定产品类型的生物类似药指南（36.28%）；生物制品非专利命名的指南（35.4%）；如何修正非可比生物制品的指南（20.35%）。另外，43.36%调研对象支持应在我国执行ICH已实施的指导原则。
调研对象对我国生物类似药技术指导原则体系构建的建议（多选）
四、建议及考量
建议
基于有效指导生物类似药研发以及研发需求的迫切性，课题组对我国生物类似药技术指南体系框架从3个维度提出如下建议：
建立生物类似药技术要求的总体原则，明确生物类似药研发应遵循的基本原则和基本要求，可参照现行国际标准修订2015年版《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。
优先制定生物类似药研发急需的各专业层面的技术指南，包括：证明与参照药具有生物相似性的药学指南、证明与参照药具有生物相似性的非临床指南、证明与参照药具有生物相似性的临床指南、生物技术药物生产工艺变更后可比性研究的指南、生物类似药的标签和说明书指南、生物技术药物免疫原性评估的指南、评价分析相似性的统计学方法指南、监管机构与生物类似药申办方之间沟通交流会议的指南、生物制品非专利命名原则指南等 。
建立单品种的技术指南，指导具体品种的研发。审评机构及时总结具体品种的审评情况，发布特定产品的技术指南，有效指导具体品种的研发。
建议在我国生物类似药技术指南体系尚未全面建立之前，可以接受执行ICH技术指南或其他发达监管机构颁布的技术指南。
建议的考量要素
技术指南是有效指导生物类似药研发的技术保障，基于我国生物类似药产业研发阶段和研发需求，应首先建立生物类似药技术指南体系框架，即总体原则、各专业的总体指南（药学、非临床、临床研究、命名、说明书等）及针对特定产品的技术指南。
技术指南体系的建立不是一蹴而就，应以科学的技术体系框架为基础，根据业界需求的迫切性确定优先制定的急需的技术指南，特别是可比性和相似性的评价标准；同时，技术指南应随着生物类似药产业的不断发展，进行修订和完善。
随着全球经济一体化进程加快及我国加入ICH，我国技术指南遵循的科学原则、方法与要求，应与国际标准接轨。应可以接受执行ICH技术指南或其他发达监管机构颁布的技术指南。以促进我国生物类似药研发水平的提升及我国生物类似药研发的国际化。
课题研究团队
课题负责人
邵 颖
亦弘商学院研究员
课题组成员（按姓氏拼音排序）
陈 亭
苏州康宁杰瑞生物科技有限公司副总监
陈 宇
罗氏（中国）投资有限公司注册总监
傅道田
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理，亦弘商学院研究员
巩 威
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司副总监
靳 征
沈阳三生制药有限责任公司研究所研发总监
李 洁
辉瑞中国注册战略事务部负责人，亦弘商学院研究员
李光慧
美国安进生物公司法规战略和运作负责人
马玉琴
原亦弘商学院研究中心研究助理
王 冲
上海药品审评核查中心药品审评员
王海彬
浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁，亦弘商学院研究员
王海辉
辉瑞投资有限公司注册总监，亦弘青年研究学者
王 俭
加拿大卫生部生物药品及基因治疗局放射及生物治疗评审中心临床评估部负责人
王 曦
旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
王晓东
辉瑞投资有限公司注册事务经理
吴其威
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司工艺开发副总
杨建红
亦弘商学院研究中心执行主任/研究员
张克坚
中山大学药学院教授，广东华南新药创制中心首席科学家，亦弘商学院研究员
张薰文
美国安进生物公司亚洲政策及中国法规负责人
张彦彦
亦弘商学院研究中心高级主管/主任助理
张哲如
天境生物技术有限公司总裁，亦弘商学院研究员
周 耘
浙江省食品药品监督管理局药品注册处副处长
朱永红
罗氏研发（中国）有限公司转化医学项目负责人
项目管理
杨建红
亦弘商学院研究中心执行主任/研究员
张彦彦
亦弘商学院研究中心高级主管/主任助理
协助研究单位
浙江省食品药品监督管理局
上海药品审评核查中心
课题支持单位
辉瑞（中国）投资有限公司
安进生物技术咨询（上海）有限公司
沈阳三生制药有限责任公司
致谢
感谢课题组成员、课题协助研究单位、支持单位以及研究过程中给予帮助和支持的业界同仁，感谢您的观点和经验的分享！
声明
本篇内容已在《现代药物与临床》杂志2019年第4期中发表，题目为《各国生物类似药技术指南体系的比对研究及完善我国生物类似药技术指南体系框架的建议》。转载请联系我们，引用请注明来源。
下期预告
至此，生物类似药课题的全面成果已毫无保留的推送完毕。下周一，小编将与大家重新回顾这一个月来生物类似药的所有干货，以链接的形式分享给大家，温故知新，方得始终！
